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IPER-EOSINOFILIE E SINDROME IPEREOSINOFILA (HES) - Coggle Diagram
IPER-EOSINOFILIE E SINDROME IPEREOSINOFILA (HES)
DEFINIZIONE E SOGLIGLIA CLINICA
definizione: incremento patologico dei leucociti eosinofili circolanti nel sangue periferico superiore a $1500 \text{ elementi}/\mu\text{L}$ (valori normali compresi tra $240 \text{ e } 500 \text{ elementi}/\mu\text{L}$, pari a circa il $5\%$ della formula leucocitaria)
stravaso tissutale e danno d'organo (HES):
gli eosinofili in eccesso extravasano nei tessuti rilasciando mediatori pro-infiammatori (proteina cationica eosinofila, perossidasi, citochine), provocando flogosi tissutale e severo danno d'organo (es. fibrosi endomiocardica, interessamento polmonare asmatiforme, manifestazioni cutanee come il dermografismo rosso e prurito)
si definisce Sindrome Ipereosinofila (HES) la combinazione di eosinofilia periferica persistente e danno d'organo correlato
CLASSIFICAZIONE PER ENTITÀ E GRAVITÀ
1. Eosinofilia Lieve:
Valori: $\sim 600 - 1500 \text{ eosinofili}/\mu\text{L}$ ($10 - 15\%$ della formula leucocitaria)
Principali cause: forme allergiche, reazioni atopiche
2. Eosinofilia Moderata:
Valori: $\sim 1500 - 5000 \text{ elementi}/\mu\text{L}$ ($15 - 50\%$ della formula leucocitaria)
Principali cause: allergie severe, vasculiti sistemiche, patologie neoplastiche, forme da overlap
3. Eosinofilia Grave:
Valori: $> 5000 \text{ elementi}/\mu\text{L}$ ($> 50\%$ della formula leucocitaria)
Principali cause: parassitosi tissutali, Iper-eosinofilia idiopatica (HES primitiva), sindromi mieloproliferative eosinofile
CLASSIFICAZIONE ED EZIOPATOGENESI DELLE IPER-EOSINOFILIE
SPETTRO DELLE CAUSE DI IPER-EOSINOFILIA:
Iper-eosinofilie idiopatiche ($30\%$ totali): comprendono la Sindrome Iper-eosinofila (HES) (eosinofilia grave con danno d'organo, spesso sostenuta da alterazioni neoplastiche mieloidi di basso grado con mutazioni di $\text{PDGFR}$, $\text{FGFR}$, $\text{KIT}$ o $\text{JAK2}$) e l'HEus (eosinofilia marcata senza danno d'organo)
Iper-eosinofilie overlap ($40\%$): caratterizzate da infiltrazione eosinofila limitata o elettiva di un singolo organo o distretto (es. gastroenterite eosinofila, esofagite eosinofila, polmonite eosinofila e Sindrome di Churg-Strauss / EGPA)
Iper-eosinofilie secondarie o reattive ($10\%$): scatenate da infezioni parassitarie (es. Toxocara canis, ossiuri), reazioni allergiche e farmacologiche (es. olanzapina, paroxetina), malattie reumatologiche (connettiviti e vasculiti) o tumori solidi/linfomi secernenti $\text{IL-5}$
Iper-eosinofilie linfocitiche ($10\%$): sostenute da cloni neoplastici di linfociti T ($\text{CD4}^+$ o $\text{CD8}^+$ come nella sindrome di Sézary) che producono elevate quantità di $\text{IL-5}$ midollare
Iper-eosinofilie mieloidi ($12\%$): associate a neoplasie mieloproliferative (es. Leucemia Eosinofila Cronica - CEL) con espansione clonale e mutazioni geniche attivanti i pathway di differenziamento
STRATEGIA TERAPEUTICA DELL'IPER-EOSINOFILIA:
il trattamento è indicato esclusivamente in presenza di danno d'organo conclamato
Opzioni farmacologiche:
Glucocorticoidi (es. Deltacortene) come prima linea antinfiammatoria
Anticorpi monoclonali biologici: anti-$\text{IgE}$ (Omalizumab) nelle forme allergiche ed EGPA; anti-$\text{IL-5}$ (Mepolizumab, Reslizumab) o anti-recettore dell'IL-5 (Benralizumab) nella HES e nella EGPA per bloccare la maturazione midollare degli eosinofili
Inibitori delle tirosin-chinasi: Imatinib nelle forme HES/CEL sostenute da mutazioni del gene $\text{PDGFR}$
Agenti citostatici (Idrossi-carbamide) nelle forme leucemiche avanzate
SINDROME IPER-EOSINOFILA IDIOPATICA (HES) — PATOGENESI, CLINICA E DIAGNOSI
DEFINIZIONE E INQUADRAMENTO NOSOLOGICO
DEFINIZIONE: sindrome caratterizzata dalla compresenza di iper-eosinofilia ematica persistente ($> 1.500 \text{ eosinofili}/\mu l$ per oltre 6 mesi) associata a evidenza clinica di danno e disfunzione d'organo conseguente all'infiltrazione tissutale e al rilascio di mediatori citotossici
EZIOPATOGENESI E NATURA CLONALE:
sebbene definita storicamente "idiopatica", oggi è ampiamente riconosciuta la natura clonale o neoplastica sottostante: nella maggior parte dei casi si tratta di una neoplasia mieloide di basso grado (o displasia) in cui i cloni cellulari presentano mutazioni genetiche attivanti i pathway di differenziazione e maturazione degli eosinofili (es. riarrangiamenti e mutazioni di $\text{PDGFR}\alpha$, $\text{PDGFR}\beta$, $\text{FGFR1}$, $\text{KIT}$ o $\text{JAK2}$)
MANIFESTAZIONI CLINICHE E DANNO D'ORGANO (TARGET MULTIPLI)
1. APPARATO CARDIOVASCOLARE (90% - CARDINE PROGNOSTICO):
gli eosinofili infiltrano le tonache cardiache (endocardio e miocardio), inducendo un ispessimento ventricolare restrittivo e una tipica iperecogenicità ventricolare all'ecocardiogramma
Evoluzione clinica: cardiopatia eosinofila con progressione verso la fibrosi miocardica (Cardiomiopatia di Löffler), disfunzione diastolica/sistolica severa e aritmie letali; richiede un trattamento immediato di emergenza con alti dosaggi di corticosteroidi (Deltacortene $50 \text{ mg/die}$) associati ad azatioprina o ciclosporina
2. DISTRETTO OCULARE E RETINICO (80%):
infiltrazione e flogosi dei vasi retinici con ispessimento e rottura capillare, esitante nelle tipiche emorragie a fiamma della retina e compromissione acuta del visus
3. SISTEMA NERVOSO CENTRALE E POLMONI:
SNC: vasculopatia eosinofila con indebolimento parietale, micro-infarti e rischio di ictus ischemico o emorragico
Apparato respiratorio: infiltrati parenchimali ed evoluzione verso la fibrosi polmonare
4. DISTRETTO CUTANEO E COMPLICANZE TROMBO-EMBOLICHE:
Cute ($55\%$): prurito profondo, lesioni pomfoidi e spiccato dermografismo rosso
Stato protrombotico: il rilascio di proteine granulari cationiche ed enzimi da parte degli eosinofili attiva l'emostasi, predisponendo a trombosi venose profonde, tromboembolia polmonare (TEP) ed eventi emorragici locali
CAUSE DI EXITUS:
scompenso cardiaco refrattario, eventi tromboembolici maggiori, progressione neoplastica o infezioni opportunistiche da immunodepressione iatrogena
ITER DIAGNOSTICO E DIAGNOSI DI ESCLUSIONE
DIAGNOSI DI ESCLUSIONE SISTEMICA:
L'iter richiede l'esclusione rigorosa di tutte le cause secondarie e reattive di eosinofilia:
Eosinofilie secondarie reattive: infezioni parassitarie, reazioni allergiche e farmacologiche, connettiviti (LES, Sclerosi Sistemica)
Neoplasie solide o linfoidi: forme secernenti $\text{IL-5}$ o linfomi a cellule T clonali secernenti citochine
Eosinofilie mieloidi definite (es. Leucemia Eosinofila Cronica - CEL): ricerca obbligatoria mediante test genetici/molecolari delle mutazioni driver (es. fusioni con $\text{PDGFR}$, mutazione di $\text{JAK2}$)
Esame istologico di secondo livello: ricorso alla Biopsia Ossea (BOM) e studio citofluorimetrico in caso di dubbi diagnostici sulla clonalità midollare