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SINDROME DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA (MAS) - Coggle Diagram
SINDROME DA ATTIVAZIONE MACROFAGICA (MAS)
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
definizione: grave complicanza iperinfiammatoria potenzialmente letale (mortalità $\sim 8\%$) caratterizzata da un'incontrollata iperattivazione e proliferazione del sistema reticolo-istiocitario, con massiva emofagocitosi midollare e tempesta citochinica sistemica
contesto insorgenziale: si sovrappone come complicanza acuta a patologie reumatologiche sottostanti (in primis nel $10\%$ dei pazienti con Morbo di Still dell'adulto o giovanile, LES, Malattia di Kawasaki) o a infezioni (CMV, EBV) e neoplasie ematologiche
EZIOPATOGENESI E PATOFISIOLOGIA
fattori genetici predisponenti: mutazioni a carico dei geni della perforina o di proteine associate alla citotossicità linfocitaria (condividendo basi fisiopatologiche con la Linfoistiocitosi Emofagocitica Primaria / FHL)
tempesta citochinica e feedback positivo:
iperproduzione massiva di citochine pro-infiammatorie: $\text{IL-1}\beta$, $\text{IL-6}$, $\text{TNF-}\alpha$ e marcato incremento di $\text{IL-18}$ (rilasciata dall'iperattivazione dei linfociti T $\text{CD8}^+$ e cellule NK)
attivazione macrofagica persistente che esita in due processi principali:
Emofagocitosi nel midollo osseo (BOM): fagocitosi attiva degli eritrociti maturi e degli elementi figurati da parte dei macrofagi
Infiltrazione dei parenchimi viscerali: accumulo di cellule istiocitarie proliferanti a livello di fegato, milza e linfonodi
MANIFESTAZIONI CLINICHE
quadro clinico d'esordio e progressione:
Febbricola / Febbre continuo-remittente elevata e persistente, associata a recidiva o peggioramento del tipico rash cutaneo
Sintomi da infiltrazione viscerale: epatosplenomegalia marcata, linfoadenomegalie diffuse e segni neurologici centrali irritativi o deficitari (encefalopatia, letargia, convulsioni)
Segni ematologici: anemia normocitica progressiva e manifestazioni emorragiche cutaneo-mucose (petecchie, ecchimosi)
PROFILO LABORATORISTICO E DIAGNOSI DIFFERENZIALE (CRITERI E RAPPORTO FERRITINA/VES)
alterazioni dell'emocromo e della coagulazione:
citopenia periferica (anemia da emofagocitosi, trombocitopenia da sequestro splenico/consumo)
alterazioni della coagulazione con allungamento del PT e marocato incremento del D-Dimero (quadro simile alla CID)
il paradosso laboratoristico (VES e Fibrinogeno):
VES e Fibrinogeno paradossalmente bassi o normali (nonostante la grave flogosi sistemica); ciò è dovuto alla grave compromissione epatica e al consumo/riduzione dei globuli rossi che impediscono la formazione dei rouleaux eritrocitari
Marcatori chiave e Rapporto Ferritina/VES:
Ferritina sierica estremamente elevata (valori elevatissimi analoghi o superiori al Morbo di Still)
Rapporto Ferritina / VES $> 80$: parametro clinico di altissimo valore diagnostico per discriminare la MAS da un semplice flare non complicato del Morbo di Still (dove la VES rimane elevata)
Conferma istologica:
Biopsia Midollare (BOM) che documenta la presenza di macrofagi con intensa attività emofagocitica in assenza di mutazioni genetiche primitive della perforina
PROTOCOLLO TERAPEUTICO DI URGENZA
$1^\circ$ Linea: Corticosteroidi ad alte dosi in bolo endovena associati a Ciclosporina per spegnere la tempesta citochinica e l'iperattivazione macrofagica
$2^\circ$ Linea: Agenti citotossici mirati come l'Etoposide (inibitore della topoisomerasi II)
$3^\circ$ Linea (Forme refrattarie): Emapalumab (anticorpo monoclonale umano mirato contro il recettore dell'Interferone-gamma, $\text{anti-IFN-}\gamma$, approvato per forme gravi refrattarie)
Nota: i farmaci biologici classici anti-$\text{IL-1}$ o anti-$\text{IL-6}$ si sono dimostrati spesso insufficienti o inefficaci nel controllo della fase conclamata di MAS.