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Destino de los ácidos grasos en el hígado - Coggle Diagram
Destino de los ácidos grasos en el hígado
1) Síntesis de triacilglicéridos (Lipogenesis)
Formación de VLDL (proteína de origen hepatico)
La síntesis de triacilglicéridos requiere:
GLICEROL P:
En el hígado, proviene del glicerol que viene de la lipólisis adiposa, gracias a la reacción de la
glicerol quinasa.
MECANISMO
Reacciones de esterificación / Lipogénesis :
Muestra el paso químico en el cual se unen los componentes:
Precursor: El esqueleto inicial fosforilado (L-glicerol-3-P).
La activación de los AG se hace con CoA mientras que los glucidos se hace con fosforo
Paso 1: Se incorporan sucesivamente 2 Acil-CoA mediante enzimas aciltransferasas,
liberando dos coenzimas libres (2 CoA-SH) para formar 1,2-diacilglicerol (previa desfosforilación del ácido fosfatídico intermediario).
Paso 2: Se adiciona un tercer Acil-CoA mediante otra transferasa (DGAT) para obtener el Triacilglicérido (TAG) maduro.
Nota:
En el hígado, estos TAG se empaquetan en VLDL para ser secretados a la sangre.
En el tejido adiposo, estos TAG se depositan en la gota lipídica como reserva energética.
En el tejido adiposo, proviene de la dihidroxiacetona P por medio de la
glicerol P deshidrogenas
Que proveiene del destino de la glucosa en el tejido adiposo:
El adipocito depende casi exclusivamente de la glucosa para poder almacenar grasa, ya que carece de la enzima glicerol quinasa (no puede fosforilar directamente el glicerol libre que circula). Por lo tanto, la glucosa cumple tres roles:
Ingreso y fosforilación inicial:
La Glucosa ingresa al adipocito estimulada por la insulina mediante transportadores GLUT-4.
Se fosforila a Glucosa-6-P por la enzima hexoquinasa.
Generación del esqueleto (Glicerol-P vía glucólisis):
La glucosa-6-P sigue la glucólisis hasta formar dihidroxiacetona fosfato (DHAP / Di(OH)acetona-P).
Camino 1: La enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa reduce la DHAP a Glicerol-P (el esqueleto fundamental para armar los TAG).
Generación de sustratos para ácidos grasos (vía mitocondrial):
Camino 2: Otra parte de la glucólisis continúa a Piruvato, que entra a la mitocondria y se convierte en Acetil-CoA. Éste sale al citosol (vía citrato) para la síntesis de novo de ácidos grasos (endógenos).
Aporte de poder reductor y origen de los ácidos grasos (AGL):
La glucosa también alimenta la vía de las pentosas fosfato, aportando el NADPH2 necesario para sintetizar lípidos.
Por otro lado, la LPL (Lipoproteína lipasa) en el endotelio capilar hidroliza los TAG de los quilomicrones y VLDL circulantes, liberando ácidos grasos libres (AGL) hacia el adipocito (origen exógeno).
Finalmente, los AGL (activados como Acil-CoA) se unen con el Glicerol-P para sintetizar y almacenar TAG.
ÁCIDOS GRASOS:
Síntesis endógena;
1. El problema biológico inicial
La síntesis de ácidos grasos (para formar por ejemplo ácido palmítico) es un proceso estrictamente citoplasmático.
Sin embargo, la molécula precursora fundamental (Acetil-CoA) se genera dentro de la matriz mitocondrial.
El obstáculo: La membrana interna mitocondrial es impermeable al Acetil-CoA.
Por eso la célula recurre a una vía indirecta: convertirlo en citrato para poder sacarlo al citoplasma.
2. Paso a paso del esquema
A. Fuentes que forman Acetil-CoA dentro de la mitocondria:
El Acetil-CoA mitocondrial converge a partir de varios sustratos:
Glucosa y Aminoácidos glucogénicos (AA):
Hacen glucólisis / transaminación a Piruvato, el cual ingresa a la matriz y por el complejo piruvato deshidrogenasa genera Acetil-CoA.
beta-oxidación:
La degradación de ácidos grasos con fines energéticos genera unidades de Acetil-CoA.
Cuerpos cetónicos:
Su degradación (por ejemplo a partir de aminoácidos cetogénicos en tejidos periféricos o músculo) genera Acetil-CoA
Etanol (alcohol):
En el hígado, el metabolismo del etanol (vía alcohol y acetaldehído deshidrogenasas) forma acetato, que al activarse con CoA produce Acetil-CoA.
B. La lanzadera de Citrato (Madrina de salida):
Formación de Citrato en la matriz:
La enzima del ciclo de Krebs
Citrato sintetasa
condensa el Acetil-CoA con oxalacetato para formar Citrato.
Salida por el transportador/lanzadera:
Cuando la célula está en estado de saciedad y alta energía (ATP alto),
el citrato se acumula y atraviesa la membrana mitocondrial hacia el citoplasma mediante el transportador de tricarboxilatos (lanzadera del citrato).
Regeneración de Acetil-CoA en el Citoplasma:
En el citosol actúa la enzima Citrato liasa, que hidroliza el citrato (con gasto de ATP) para regenerar ACETIL-CoA citoplasmático (y oxalacetato).
Reacción de la Citrato Liasa
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Destino final:
Ese Acetil-CoA citoplásmico queda listo como sustrato para la Acetil-CoA carboxilasa y el complejo ácido graso sintasa para fabricar los nuevos ácidos grasos.
Reacción de la Acetil-CoA Carboxilasa
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Pool exógeno (lipoproteínlipasa).
AG liberado
Modificaciones posteriores: Elongación y Desaturación de Ácidos Grasos (en el REL)
Origen de ácidos grasos monoinsaturados (omega 7 y omega 9)
Palmitoleico (omega 7):
El ácido Palmítico (16:0) sufre desaturación en el REL para formar Palmitoleico (16:1, omega 7).
Oleico (omega 9):
El Palmítico se alarga en el REL agregando 2 carbonos para formar Esteárico (18:0).
Luego, un sistema enzimático dependiente de Citocromo b5 y Delta 9-desaturasa le inserta un doble enlace en el carbono 9 (formando un intermediario hidroxilado transitorio).
Se forma el ÁCIDO OLEICO (18C, omega 9).
Dato de examen clave: El ácido oleico NO es un ácido graso esencial porque nuestro cuerpo lo puede fabricar completamente desde cero (a partir de glucosa -> palmitato -> estearato -> oleico).
Familia omega 6 (A partir del Ácido Linoleico)
Concepto clave: Los humanos carecemos de desaturasas más allá del carbono 9 (no tenemos Delta 12 ni Delta 15 desaturasas).
Por lo tanto, los ácidos grasos poliinsaturados con dobles enlaces más allá del C9 son ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES (deben consumirse en la dieta).
Ruta del Linoleico:
Partimos del Ácido Linoleico (18:2 Delta 9,12, omega 6) ingerido en la dieta.
Actúa una Delta 6-desaturasa -> forma gamma-Linolénico (18:3 Delta 6,9,12).
Actúa una Elongasa microsomal (agrega 2C) -> forma Eicosatrienoil-CoA (20:3 Delta 8,11,14).
Actúa una Delta 5-desaturasa -> se obtiene ARAQUIDONIL-CoA / ÁCIDO ARAQUIDÓNICO (20:4 Delta 5,8,11,14, omega 6).
Destino e importancia médica:
El ácido araquidónico es el precursor principal de los eicosanoides proinflamatorios e inmunitarios:
PROSTAGLANDINAS Y LEUCOTRIENOS (claves en alergia, inflamación y hemostasia).
Familia omega 3 (A partir del Ácido Alfa-Linolénico)
Partimos del otro ácido graso esencial: el Ácido alpha-Linolénico (18:3 Delta 9,12,15, omega 3).
Por ciclos sucesivos alternados de desaturación y elongación:
Pasa por intermediarios 18:4 y 20:4.
Llega a EPA (Ácido Eicosapentaenoico, 20:5, omega 3).
Sigue elongándose (pasa por intermediario 22:5).
Llega a DHA (Ácido Docosahexaenoico, 22:6, omega 3).
Importancia médica: EPA y DHA son precursores de mediadores antiinflamatorios (resolvinas, protectinas) y son fundamentales para la estructura de la retina y el tejido cerebral.
(vía anabólica en saciedad).
2) Beta oxidacion (fines energeticos)
Acetil CoA
Es la degradación de los ácidos grasos con la finalidad de obtener energía química.
Se realiza en Hígado, riñón, tejido adiposo, músculo esquelético, corazón, suprarrenales.
A nivel celular en la Matriz mitocondrial.
PASOS
1. Activación del ácido graso
Localización: Membrana externa mitocondrial (o citosol).
El objetivo: Un ácido graso libre es inerte; para degradarse debe "activarse" formando un enlace tioéster de alta energía con la Coenzima A.
Enzima: Tioquinasa (Acil-CoA sintetasa).
Reacción:
$$\text{Ácido Graso (R-COOH)} + \text{ATP} + \text{CoA-SH} \longrightarrow \mathbf{Acil\text{-}CoA} + \text{AMP} + \text{PPi}$$
Gasto energético:
Gasta 1 ATP, pero libera Pirofosfato inorgánico (PPi). La enzima Pirofosfatasa hidroliza inmediatamente el PPi + H2O -> 2 Pi.
Esta ruptura hace la reacción irreversible y equivale energéticamente a gastar 2 enlaces de alta energía (2 ATP).
2. Entrada del ácido graso activado a la mitocondria (Lanzadera de Carnitina)
El problema: La membrana interna mitocondrial es impermeable al Acil-CoA.
La solución: Utilizar el transportador no proteico Carnitina.
Mecanismo:
En la cara externa: La enzima CAT-1 (Carnitín aciltransferasa 1) transfiere el grupo acilo a la carnitina, liberando CoA-SH y formando ACILCARNITINA.
Cruce: La Acilcarnitina atraviesa la membrana interna por una translocasa.
En la cara interna (matriz): La enzima CAT-2 (Carnitín aciltransferasa 2) vuelve a transferir el acilo a una CoA-SH intramitocondrial,
regenerando ACIL-CoA en la matriz y liberando la Carnitina (que vuelve a salir para reutilizarse).
Punto de examen fundamental:
La CAT-1 está inhibida por el Malonil-CoA (el intermediario de la síntesis de ácidos grasos).
Esto asegura que si estás sintetizando grasas en saciedad, no las quemes al mismo tiempo (regulación recíproca).
3. La espiral de la beta-oxidación
Ocurre en la matriz mitocondrial. En cada vuelta o ciclo, la cadena se corta liberando 1 Acetil-CoA (2 carbonos) y acortándose en 2 unidades (n-2):
1° Oxidación (Deshidrogenación):
Enzima: Acil-CoA deshidrogenasa.
Introduce un doble enlace trans entre los carbonos alpha y beta.
Se reduce FAD -> FADH2.
Producto: beta-enoil-CoA.
Hidratación:
Enzima: Enoil-CoA hidratasa.
Añade una molécula de agua (H2O).
Producto: beta-hidroxiacil-CoA.
2° Oxidación (Deshidrogenación):
Enzima: beta-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.
Oxida el grupo alcohol a cetona.
Se reduce NAD^+ -> ADH + H^+.
Producto: beta-cetoacil-CoA.
Tiólisis (Ruptura):
Enzima: Tiolasa (consume una molécula de CoA-SH).
Rompe el enlace liberando 1 ACETIL-CoA libre y un Acil-CoA acortado en 2 carbonos
Balance energético del Palmitato (16 Carbonos)
Para degradar completamente el Palmitato (16C) se necesitan 7 vueltas/ciclos:
Vueltas 1 a 6: cada una libera 1 Acetil-CoA.
Vuelta 7: al partir un fragmento de 4C, la tiolasa libera 2 Acetil-CoA finales.
Productos generados de la espiral:
8 Acetil-CoA (que van al Ciclo de Krebs).
7 FADH2 (van a la cadena respiratoria).
7 NADH2 (van a la cadena respiratoria).
Rendimiento neto: Rinde alrededor de 106 a 129 ATP (descontando los 2 ATP consumidos inicialmente en la activación de la diapo 45)
3) Cetogénesis
DEFINICIÓN:
Es la síntesis de cuerpos cetónicos, a partir de un aumento en la oxidación de ácidos grasos.
Ellos son: el acetoacetato, el betahidroxibutirato y la acetona.
LOCALIZACIÓN TISULAR: Hígado (Exclusivamente)
LOCALIZACIÓN CELULAR: Matriz mitocondrial
FINALIDAD: Exportar energía química.
degradando sustancias quimicas
PASOS
1° Condensación inicial (Tiolasa):
2 Acetil-CoA se unen mediante la enzima Tiolasa, liberando un CoA-SH.
Se forma Acetoacetil-CoA.
2° Formación del HMG-CoA (Paso clave / limitante):
El Acetoacetil-CoA se une a un tercer Acetil-CoA por acción de la HMG-CoA sintetasa, liberando otro CoA-SH.
Se forma 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA).
3° Ruptura a Acetoacetato (HMG-CoA Liasa):
La enzima HMG-CoA Liasa escinde el HMG-CoA liberando un Acetil-CoA.
Se genera el primer cuerpo cetónico propiamente dicho: Acetoacetato.
4° Destinos del Acetoacetato (Los otros 2 cuerpos cetónicos):
Vía A (Reducción enzimática):
Por la enzima beta-hidroxibutirato deshidrogenasa, usando NADH + H^+ -> NAD^+
el acetoacetato se reduce a beta-hidroxibutirato (la forma más abundante en sangre).
Vía B (Descarboxilación espontánea):
Pierde CO2 de manera no enzimática (espontánea) y se transforma en Acetona.
Dato clínico: La acetona es volátil, no aporta energía; se elimina por vía respiratoria/pulmón y produce el típico «aliento a manzana» o cetónico
LIPOLISIS
La Reacción Química de la Lipólisis
(Muestra cómo se rompe la molécula de grasa paso a paso)
Definición: Proceso catabólico que ocurre en el citoplasma del adipocito durante el ayuno para movilizar energía.
Enzima clave y marcapasos: La Lipasa Hormono-Sensible (LHS) (hidroliza preferentemente el carbono 3 (C3).
Cascada de Señalización Molecular de la LHS
(Muestra la cascada intracelular que enciende o apaga la enzima)
Señal de activación (En ayuno / ejercicio):
Las hormonas hiperglucemiantes (Glucagón, Adrenalina, Noradrenalina) se unen a su receptor acoplado a Proteína Gs en la membrana del adipocito.
Se activa la Adenilciclasa (con GTP).
La adenilciclasa convierte ATP -> AMPc (segundo mensajero).
El AMPc activa a la Proteína Quinasa A (PKA / PQA) (de PQA inactiva a activa).
La PKA fosforila a la enzima: pasa de LHSi (inactiva) a LHSa (activa fosforilada).
La LHS activa hidroliza los TAG a DAG y libera AGL.
Freno / Inhibición (por Insulina):
La insulina induce a la enzima Fosfodiesterasa, que degrada el AMPc -> 5'AMP.
Al caer el AMPc, se inactiva la PKA y se detiene la lipólisis.
Regulación Fisiológica Global (Ayuno vs. Saciedad)
(Resume el impacto hormonal en el organismo)
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Secuencia de hidrólisis:
Triacilglicérido (TAG) -> 1,2-Diacilglicérido (DAG) + 1 AGL
(mediado por la lipasa triglicérida del tejido adiposo y la LHS).
se usa H2O, se hidroliza el C3
1,2-DAG -> 2-Monoacilglicérido (2-MAG) + 1 AGL (por la LHS).
2-MAG -> L-Glicerol + 1 AGL (por la monoacilglicerol lipasa).
se usa H2O
Destino de los productos generados:
3 Ácidos Grasos Libres (AGL):
Salen a la sangre unidos a albúmina y van a los tejidos periféricos (hígado, músculo) para oxidarse por beta-oxidación con fines energéticos.
L-Glicerol libre:
El adipocito no lo puede reutilizar (carece de glicerol quinasa); sale a sangre y viaja al hígado, donde actúa como sustrato para la gluconeogénesis.
CETOLISIS
DEFINICIÓN:
Es la degradación de cuerpos cetónicos, con fines energéticos
LOCALIZACIÓN TISULAR:
Extrahepatica
Musc esqueletico. cardiaco, riñon (en el cerebro solo en etapas avanzadas de ayuno)
En la célula, en la matriz mitocondrial
PASOS
Oxidación del beta-hidroxibutirato a Acetoacetato:
El beta-hidroxibutirato se oxida a acetoacetato mediante la enzima beta-hidroxibutirato deshidrogenasa.
Genera NADH + H^+ a partir de NAD^+,
el cual va a la cadena de transporte de electrones para dar ATP.
Activación del Acetoacetato (Paso limitante):
El acetoacetato se activa incorporando una coenzima A para formar Acetoacetil-CoA.
Enzima: Tioferasa (Succinil-CoA:3-cetoácido CoA-transferasa).
Donador de CoA: Utiliza Succinil-CoA (del ciclo de Krebs/CTC), que se convierte en Succinato.
Tiólisis (Ruptura a Acetil-CoA):
La enzima Tiolasa rompe el Acetoacetil-CoA consumiendo una coenzima A libre.
Se generan 2 moléculas de Acetil-CoA.
Destino final:
Los 2 Acetil-CoA ingresan al Ciclo de Krebs (CTC) para oxidarse completamente y producir ATP.
CUERPOS CETÓNICOS
GLUCAGON (hiperglucemia, lipolitica, cetogenica - se libera en ayuno)
GLUCÓGENOLISIS HEPATICA
GLUCONEOGÉNESIS
CONSUMO DE OXALACETATO
MENOR ACTIVIDAD DEL CICLO DE KREBS
LIPÓLISIS
AGL
AUMENTO DE LA BETA-OXIDACIÓN
AUMENTA EL ACETIL COA
CETOGENESIS
Durante las dos primeras semanas de ayuno, el músculo utiliza los ácidos grasos del tejido adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado como combustibles.
Después de tres semanas, el músculo reduce el consumo de cuerpos cetónicos y oxida ácidos grasos en forma exclusiva;
De esta manera, aumenta la concentración de cuerpos cetónicos en sangre que son aprovechados por el
cerebro.