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CATABOLISMO LIPIDI E BETA-OSSIDAZIONE - Coggle Diagram
CATABOLISMO LIPIDI E BETA-OSSIDAZIONE
I lipidi alimentari costituiscono una riserva idrofobica compatta. Essendo insolubili in acqua, la loro digestione e il loro trasporto richiedono un sistema di solubilizzazione dedicato
Nel lume dell'intestino tenue, i sali biliari emulsionano i grassi grezzi formando micelle miste ad alta superficie di contatto. Le lipasi pancreatiche scindono i legami estere liberando acidi grassi liberi, monoacilgliceroli e glicerolo, che attraversano per diffusione la membrana degli enterociti
All'interno degli enterociti intestinali, gli acidi grassi vengono ricombinati a trigliceridi e impacchettati con colesterolo ed apoproteine per formare i chilomicroni (lipoproteine a bassa densità). I chilomicroni viaggiano nel sistema linfatico e poi nel torrente ematico.
Nei capillari del tessuto adiposo e muscolare, l'enzima lipoproteina lipasi idrolizza i trigliceridi dei chilomicroni, rilasciando acidi grassi nei tessuti bersaglio per il deposito o la produzione di energia
Il glicerolo: il glicerolo liberato dalla scissione dei trigliceridi viene recuperato dal fegato
Viene fosforilato dalla glicerolo chinasi a GAP
Viene ossidato dalla glicerolo 3-P deidrogenasi ad diidrossiacetone fosfato, il quale entra direttamente nella glicolisi o nella gluconeogenesi
Quando la glicemia cala o in risposta allo stress, gli ormoni glucagone ed adrenalina attivano la lipasi ormone-sensibile negli adipociti tramite la cascata del cAMP e della PKA. I trigliceridi accumulati nelle gocce lipidiche vengono idrolizzati e gli acidi grassi liberi vengono immessi nel sangue legati all'albumina serica, che li trasporta ai tessuti
Per poter essere catabolizzati nei mitocondri, gli acidi grassi a catena lunga presenti nel citosol devono subire una preventiva attivazione energetica:
Acido Grasso + CoA-SH + ATP --> Acil-CoA + AMP + PPi catalizzata dall'enzima Acil-CoA sintetasi.
L'enzima scinde il legame anidridico tra fosfato alfa e beta dell'ATP rilasciando AMP e PPi. L'immediata idrolisi irreversibile del pirofosfato dalla pirofosfatasi inorganica sposta termodinamicamente la reazione in avanti. L'attivazione consma complessivamente l'equivalente energetico di 2 ATP
La MMI è del tutto impermeabile all'Acil-CoA citosolico. Il trasferimento nella matrice mitocondriale è affidato a un sistema navetta a tre componenti:
Carnitina Aciltransferasi I: Situata sul versante esterno della MMI, trasferisce il gruppo acilico dell'Acil-CoA all'ossidrile della carnitina, liberando CoA-SH nel citosol e formando acil-carnitina
Traslocasi Carnitina/Acil-Carnitina: Trasportatore antiporto che trasferisce l'acil-carnitina nella matrice e ri-esporta la carnitina libera nel citosol
Carnitina Aciltransferasi II: Nella matrice mitocondriale, catalizza la reazione inversa trasferendo l'acile da carnitina a una molecola di CoA-SH matriciale, ricenerando Acil-CoA
La CAT I rappresenta il punto di controllo chiave; è inibita allostericamente dal malonil-CoA, impedendo che la degradazione avvenga simultaneamente alla biosintesi
La beta-ossidazione ha sede nella matrice mitocondriale e consiste in una via ciclica che accorcia progressivamente la catena acilica staccando a ogni giro un'unità dicarboniosa sotto forma di Acetil-CoA
I legami singoli C-C alitatici sono chimicamente stabili. Le prime tre reazioni servono a trasformare il legame singolo tra il carbonio alfa e beta in un beta-chetoestere instabile, predisponendolo al taglio tiolitico
Prima deidrogenazione mediata dall' Acil-CoA Deidrogenasi: Ossidazione del legame tra C-alfa e C-beta con riduzione di un FAD a FADH2, generando un doppio legame in configurazione trans trans-delta(2)-enoil-CoA
Idratazione stereospecifica mediata dall'Enoil-CoA Idratasi: Addizione di una molecola d'acqua sul doppio legame che posiziona un gruppo -OH sul carbonio beta, formando l'L-beta-idrossiacil-CoA
Seconda deidrogenazione mediata dalla beta-idrossiacil-CoA deidrogenasi: Ossidazione del gruppo alcolico beta a carbonile con riduzione di un NAD+ a NADH + H+, producendo il beta-chetoacil-Coa
Tiolisi mediata dalla tiolasi/acil-CoA Aciltransferasi: Attacco nucleofilo del grupo tiolico di una molecola di CoA-SH libero sul carbonio beta. Si stacca una molecola di Acetil-CoA e si libera un Acil-CoA accorciato di due atomi di carbonio pronto per un nuovo ciclo
Ossidazione degli acidi grassi insaturi e a catena dispari
Acidi grassi Insaturi: I doppi legami naturali degli acidi grassi sono in configurazione cis, mentre l'enoil-CoA idratasi riconosce unicamente la forma trans-delta2:
Monoinsaturi (es. acido oleico): La beta ossidazione si arresta in corrispondenza del doppio legame cis-Delta3. Lenzima ausiliario delta3,delta2-enoil-CoA isomerasi sposta il doppio legame in posizione delta2 e lo converte in trans, permettendo la ripresa della via
PUFA (es. acido linoleico): Richiedono sia l'isomerasi sia la 2,4-dienoil-CoA reduttasi che consuma 1 NADPH per ridurre i doppi legami coniugati
Acidi grassi a catena dispari: la loro degradazione procede regolarmente fino all'ultimo ciclo, che rilascia 1 Acetil-CoA e 1 Propionil-CoA. Il propionil-CoA viene convertito in un intermedio del ciclo di Krebs attraverso 3 reazioni:
carbossilazione a D-metilmalonil-CoA ad opera della Propionil-CoA carbossilasi (richiede biotina e consuma 1 ATP)
Epimerizzazione a L-metilmalonil-CoA via Metilmalonil-CoA epimerasi
Mutasi intramolecolare a Succinil-CoA ad opera della Metilmalonil-CoA mutasi. Il succinil-CoA entra nel ciclo di Krebs o sostiene la gluconeogenesi
In condizioni di digiuno prolungato o diabete mellito non controllato, il fegato effettua una massiccia gluconeogenesi che sottrae ossalacetato al ciclo di Krebs. Contemporaneamente, un'intensa lipolisi riversa enormi quantità di acidi grassi nei mitocondri epatici, saturandoli di Acetil-CoA. Trovando il ciclo di Krebs rallentato per carenz di ossalacetato. l'eccesso di Acetil-CoA epatotessutale viene deviato verso la chetogenesi nella matrice mitocondriale del fegato
I tre corpi chetonici prodotti sono:
1.Acetoacetato: primo corpo chetonico
D-beta-idrossibutirrato: prodotto dalla riduzione dell'acetoacetato via D-betaidrossibutirrato deidrogenasi con consumo di NADH
Acetone: prodotto in piccole quantità per decarbossilazione spontanea dell'acetoacetato; molecola volatile eliminata con i polmoni
I corpi chetonici sono idrosolubili e vengono immessi nel sangue dal fegato, che non può riutilizzarli perché privo dell'enzima beta-chetoacil-CoA transferasi. Organi extraepatici come cuore, muscolo scheletrico e soprattutto cervello li riconvertono in Acetil-CoA per ossidarli nel ciclo di Krebs, risparmiando il glucosio ematico