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METABOLISMO DEI CARBOIDRATI - Coggle Diagram
METABOLISMO DEI CARBOIDRATI
Il metabolismo dei carboidrati costituisce il perno centrale dell'energetica cellulare e si articola in diverse vie citosoliche e mitocondriali strettamente connesse tra loro
Glicolisi: ossidazione del glucosio a piruvato per produrre ATP rapido e NADH
Gluconeogenesi: Sintesi epatica/renale ex novo di glucosio a partire da precursori non glucidici per sostenere glicemia nel digiuno
Via dei pentosi fosfato: via alternativa di ossidazione del glucosio 6-fosfato per generare NADPH e Ribosio 5-fosfato
Metabolismo del glicogeno: Deposito dinamico di riserva di glucosio e sua rapida mobilizzazione
Decarbossilazione ossidativa e ciclo di Krebs: connessione mitocondriale in cui il piruvato viene convertito in Acetil-CoA per l'ossidazione completa a CO2 e la massima produzione di ATP via fosforilazione ossidativa
Il glicogeno è un omopolisaccaride ramificato di D-glucosio legato da legami principali alfa(1-4) con ramificazioni alfa(1-6) molto frequenti ogni 8-12 residui. Le sedi principali di accumulo sono il fegato che funge da riserva di glucosio per l'intero organismo, mantenendo costante la glicemia sistemica tra i pasti; il muscono scheletrico funge da riserva energetica ad uso esclusivamente locale per sostenere la contrazione muscolare
I vantaggi fondamentali dello stoccaggio del glicogeno:
Vantaggio osmotico: evita la lisi osmotica cellulare accumulando migliaia di monomeri in un unico grande polimero insolubile
Vantaggio cinetico: la fitta ramificazione crea molteplici estremità non riducenti periferiche, consentendo un attacco enzimatico simultaneo e un rilascio rapidissimo di glucosio in caso di emergenza energetica.
Riserva anaerobica: fornisce glucosio anche in assenza di ossigeno
La glicogenolisi è la demolizione del glicogeno in singoli monomeri di glucosio 6-fosfato. Avviene nel citosol ad opera di tre enzimi coordinati
Glicogeno fosforilasi: rompe i legami alfa(1-4) partendo dall'estremità non riducenti periferiche mediante fosforolisi (attacco da parte di un fosfato inorganico anziché idrolisi con l'acqua). Il glucosio viene rilasciato già fosforilato sotto forma di glucosio 1-fosfato senza consumare ATP, risparmiando un legame ad alta energia nel successivo ingresso in glicolisi. La fosforilasi si arresta quando la catena si riduce a 4 residui di glucosio dal punto di ramificazione alfa(1-6)
Enzima deramificante: è un singolo polipeptide bifunzionale che risolve l'impedimento sterico della ramificazione mediante due attività sequenziali:
Attività Oligo(alfa(1-4)-alfa(1-4))Glucan-Transferasica: trasferisce un blocco di 3 residui di glucosio dalla ramificazione all'estremità non riducente della catena principale vicina
Attività alfa(1-6)-glucosidasica: idrolizza il singolo residuo di glucosio rimasto attaccato al punto di ramificazione mediante scissione idrolitica con acqua, rilasciando una molecola di glucosio libero
Fosfoglucomutasi: converte reversibilmente il glucosio 1-fosfato in glucosio 6-fosfato mediante un intermedio 1,6-bisfosfato. Nel muscono il G6P entra nella glicolisi producendo 3 ATP netti risparmiando l'ATP dell'esochinasi; nel fegato il G6P viene trasportato nel reticolo endoplasmatico e convertito in glucosio libero dalla glucosio 6-fosfatasi, che viene rilasciano nel sangue per sostenere la glicemia
La biosintesi del glicogeno richiede l'attivazione del glucosio e la formazione dell'innesco proteico
Il glucosio livero non può essere direttamente aggiunto alla catena. Viene attivato sotto forma di Uridina Difosfato Glucosio:
G6P -> G1P
G1P + UTP -> UDP-glucosio + PPi catalizzata dall'enzima UDP-Glucosio pirofosforilasi
La rapida e irreversibile idrolisi del pirofosfato inorganico da parte della pirofosfatasi inorganica trascina termodinamicamnete l'intera reazione in avanti
La glicogeno sintasi non è in grado di iniziare una catena di glicogeno ex novo partendo da singoli monomeri: necessita obbligatoriamente di un primer o innesco preesisente formato da almeno 8 residui di glucosio. Questo problema è risolto dalla Glicogenina, una proteina speciale che agisce sia da enzima autocatalitico sia da nucleo di ancoraggio strutturale:
Attività Glucosil-Transferasica autocatalitica: La glicogenina lega la prima molecola di glucosio prelevandola dall'UDP-glucosio e la trasferisce sul gruppo ossidrilico della catena laterale del suo residuo fi Tyr-194
Autopolimerizzazione dell'innesco: La glicogenina aggiunge sequenzialmente altri 7-8 residui di glucosio con legami alfa(1-4), formandosi un oligonucleotide d'innesco ancorato alla proteina stessa.
raggiunti gli 8 residui, subentra la glicogeno sintasi, che si inserisce sull'estremità dell'innesco e prosegue la polimerizzazione. La glicogenina rimane permanentemente sepolta al centro della molecola di glicogeno
La glicogeno sintasi catalizza il trasferimento del residuo di glucosio dall'UDP-glucosio all'estremità non riducentre della catena, formando legami alfa(1-4). E' la tappa di comando e regolazione della sintesi
L'enzima ramificante (Amilo-alfa(1-4)-alfa(1-6)transglucosidasi) a 11 residui della catena principale, preleva un segmento terminale di circa 6-7 residui e lo trasferisce su un gruppo OH in posizione C-6 di un residuo più internoi della stessa catena o di una catena adiacente, creando il punto di ramificazione alfa(1-6)
Per prevenire cicli futili, la demolizione e la sintesi del glicogeno sono sottoposte a un rigido controllo ormonale e allosterico reciproco
A digiuno, il legame al recettore Gs attiva l'Adenilato Ciclasi che aumenta la concentrazione di cAMP e porta all'attivazione della protein Kinase A. La PKA fosforila la Glicogeno Fosforilasi Chinasi, la quale fosforila la glicogeno fosforilasi, convertendola dalla forma inattiva b alla forma attiva a stimolando la glicogenolisi. Contemporaneamente la PKA fosforila la glicogeno sintasi, convertendola dalla forma attiva a alla forma inattiva b con blocco della glicogenosintesi.
In stato post-prandiale l'insulina stimola la cascata delle tirosina chinasi e attiva la protein fosfatasi 1. la PP1 rimuove i gruppi fosfato: defosforila la glicogeno sintasi attivandola e defosforila la glicogeno fosforilasi inattivandola. Risulta così il blocco della degradazione e lo stimolo della sintesi di glicogeno
Nel muscolo l'AMP attiva allostericamente la glicogeno fosforilasi b anche in assenza di fosforilazione ormonale, mentre ATP e G6P la inibiscono. il Calcio Ca2+ rilasciato durante la contrazione attiva la fosforilasi chinasi legandosi alla calmodulina. Nel fegato il glucosio libero agisce da sensore allosterico legandosi alla glicogeno fosforilasi a ed esponendo i suoi fosfati all'azione inattivante della PP1