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ARTRITE REUMATOIDE (INQUADRAMENTO, EZIOPATOGENESI E SINOVITE)
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
definizione nosologica: patologia autoimmune sistemica appartenente al gruppo delle connettiviti differenziate, caratterizzata da una polisinovite erosiva cronica e simmetrica
target primario e progressione:
membrana sinoviale delle articolazioni diartrodiali (uniche dotate di sinovia); risparmia tassativamente le articolazioni interfalangee distali (IFD)
andamento tipicamente centripeto: insorge elettivamente nelle piccole articolazioni di mani e piedi (MTC-F, IFP, MT-F) per poi estendersi alle grandi articolazioni (polsi, ginocchia, gomiti, caviglie, spalla, colonna cervicale $C_1-C_2$)
epidemiologia e differenze di genere:
nettamente prevalente nel sesso femminile ($F:M \approx 3:1$); decorso clinico e danno strutturale mediamente più severo nel sesso maschile
picco di incidenza attorno ai $50\text{ anni}$ ($40 - 60\text{ anni}$)
EZIOLOGIA ED AUTOANTICORPI CARDINE
suscettibilità genetica ed innesco ambientale:
fattori genetici: forte associazione con gli aplotipi HLA-DR1 ed HLA-DR4 (presenza del motivo amminoacidico conservato di $5\text{ amminoacidi}$ nella catena $\beta1$ noto come shared epitope)
fattori ambientali e mimetismo molecolare: fumo di sigaretta (promuove la citrullinazione proteica nei polmoni), periodontite (Porphyromonas gingivalis esprimente la PAD) ed infezioni virali
autoanticorpi circolanti e rilevanza diagnostica:
anticorpi anti-peptidi ciclici citrullinati (Anti-CCP / ACPA):
diretti contro epitopi citrullinati derivati dalla degradazione flogistica di collagene, vimentina e fibrinogeno (tramite enzimi peptidil-arginina deiminasi / PAD)
elevatissima specificità ($\sim 90-95\%$); riscontro con valore patognomonico e prognostico sfavorevole (maggior tendenza alle erosioni)
Fattore Reumatoide (FR):
autoanticorpo (prevalentemente classe IgM) diretto contro la porzione costante $Fc$ delle $\text{IgG}$ self
specificità media (presente anche in altre connettiviti come Sjögren, vasculiti, infezioni croniche e nel $5\%$ della popolazione sana)
PATOGENESI DELLA SINOVITE CROONICA E FORMAZIONE DEL PANNO
precipitazione di immunocomplessi e richiamo cellulare:
la formazione ed in situ precipitazione degli immunocomplessi ($\text{Anti-CCP} + \text{proteine citrullinate}$ / $\text{FR} + \text{IgG}$) attiva la cascata del complemento (C3a, C5a) nella membrana sinoviale
reclutamento massivo di monociti-macrofagi, linfociti T ($\text{Th1}$, $\text{Th17}$), linfociti B e plasmacellule (infiltrato linfo-monocitario)
network citochinico pro-infiammatorio:
macrofagi e sinoviociti: ipersecrezione massiva di $\text{TNF-}\alpha$ (citochina guida della sinovite), $\text{IL-1}\beta$, $\text{IL-6}$ e $\text{IL-8}$
linfociti $\text{Th17}$ e $\text{Th}$: espressione di CD40L e produzione di $\text{IL-17}$, stimolanti l'osteoclastogenesi e l'infiltrazione leucocitaria
organizzazione isto-patologica della sinovia:
sinovite diffusa: infiltrato flogistico sparso privo di strutturazione
sinovite pseudo-follicolare: organizzazione dei linfociti T e B in strutture simil-centri germinativi
sinovite pseudo-granulomatosa: aggregati di cellule mononucleate attorno a foci di necrosi fibrinide; costituiscono la base dei noduli reumatoidi
iperplasia sinoviale ed architettura del panno (pannus):
proliferazione marcata dei sinoviociti tipo A (macrofagici) e tipo B (fibroblastici), con trasformazione multistrato ($3-4\text{ strati}$) e formazione di estroflessioni villose (sinovite villosa)
formazione del panno sinoviale (pannus): tessuto di granulo-flogistico invasivo ed ispessito, riccamente vascolarizzato da neo-angiogenesi ($\text{VEGF}$, recettori Tie-1/2)
EROSIONE CARTILAGINEA, DANNO OSSEO ED ANCHILOSI
meccanismi di distruzione articolare:
invasione diretta: il panno sinoviale aderisce ed invade la cartilagine iatrogena dal margine articolare
degradazione enzimatica: secrezione di metalloproteinasici della matrice (MMP-1, MMP-3, MMP-13) da parte dei sinoviociti e dei neutrofili
osteoclastogenesi indotta: la sovraespressione di RANK-L da parte dei linfociti T e dei sinoviociti attiva gli osteoclasti con insorgenza di erosioni ossee subcondrali "a colpo d'unghia" ed osteopenia iuxta-articolare
evoluzione verso l'anchilosi:
deposizione progressiva di tessuto connettivale fibroso da parte dei fibroblasti capsulari $\rightarrow$ anchilosi fibrosa (perdita della rima ed incapacità di movimento)
calcificazione del tessuto fibrotico $\rightarrow$ anchilosi ossea definitiva (saldatura rigida dei capi articolari)