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LINFOCITO T - Coggle Diagram

- - - - 1.Los timocitos que arriban al timo, inician el proceso de rearreglo de los genes que codifican al TCR.
      - En el timo, las células T inmaduras sufren los procesos de selección positiva y negativa.
  - - - Las células hijas (clon) se diferencian a linfocitos T efectores y a linfocitos T de memoria.
- - - - si encuentra se activa
      - si no encuentra vuelve a la circulación
  - - - migran en busca de su ligando
    - - cuando maduran activan a los linfocitos T
    - - zonas con condcutos fibroreticulares donde los ligandos de las CCR7 (quimiocinas CC19/CC21) favorecen el encuentro con los linfo t virgenes
- - - - causa que C3 TRADUSCA LA SEÑAL
  - - - Si esta señal no esta, el linfo T sufrira anergia clonal
        
        Pierden la capacidad de volver a clonarse y mueren tempranamente por apoptosis
  - - - para que cuando el Linfo CD8 se una tengo mas CD80 al cual unirse
      - aumenta su capacidad estimulatoria
- - - - TREG inducibles: Limitan el daño colateral de tejidos asociado a respuestas inflamatorias intensas frente a microorganismos patogénicos y a la flora comensal
        
        depende de las citoquinas que detecte
        
        FOXP3+ Sintetizando TGFB
        
        • Inhibe el desarrollo y función de células TH1 y TH2
        
        FOXP3- Sintetizando IL10
        
        Inhibe expresión de moléculas CMH y moléculas coestimuladoras por las CPA
        
        • Inhibe la producción de citocinas proinflamatorias por la CPA (IL-12 e IL-23), afectando la diferenciación y el mantenimiento de las células TH1 y TH17.
        
        Surgen luego de la activación de los linfocitos vírgenes por su péptido+CMH en OLS
      - TREG NATURALES
        
        emigran del timo con función regulatoria ya que tuvieron un reconocimiento intermedio
        
        • Expresan FOXP3, IL-2Rα, CD62L, CCR7 y CTLA 4.
        
        • Representan 5-10% de T CD4 de la circulación
        
        • Regulan la actividad de clones T autorreactivos en periferia
- - - - Linfocitos T vírgenes expresan el receptor de baja afinidad para la IL-2
      - Luego de la señal 1 y 2
      - Linfocitos T activados secretan IL-2 y expresan su receptor de alta afinidad
        
        se le agrega a la cadena alfa
      - La interacción de la IL-2 con su receptor promueve la proliferación
        
        puede actuar de forma autocrina
  - - - se activan en los tejidos periféricos luego de reconocer el complejo péptido-CMH (señal 1 de activación) sin necesidad de una señal coestimulatoria.
        
        FX: migran el tejido periférico producir citoquinas proinflamatorias y matar por apoptosis a las células blanco
      - dos tipos de funciones efectoras
        
        Citotoxicidad
        
        Linfocito T citotóxico (LTC) reconoce y une a células infectadas por virus
        
        activa el programa de apoptosis de la célula infectada
        
        El LTC resintetiza perforinas y granzimas para inducir la muerte de otra célula infectada
        
        La célula blanco del LTC muere por apoptosis. Las células vecinas no infectadas no son afectadas
        
        1 more item...
        
        Producción de citoquinas proinflamatorias:
        
        Fundamentalmente IFN-γ y TNF-α
        
        IFN GAMMA
        
        Aumento de CMH clase I e inducción de componentes de la maquinaria de carga de péptidos:
        
        Aumento de probabilidad de que CD8 reconozcan y maten a células infectadas.
        
        Inhibición de la replicación viral.
        
        Activación de macrófagos que aumenta su eficiencia para destruir viriones y otros patógenos endocitados.
        
        Estimulación de la producción de quimiocinas:
        
        CXCL9, CXCL10 y CXCL11 que reclutan monocitos que se diferencian a macrófagos y células T CD8 al lugar de la infección.
        
        TNF ALFA
        
        Apoptosis de células infectadas que expresan el TNFR-I
    - - TFH ejercerán sus funciones dentro del propio ganglio linfático contribuyendo a la activación de los linfocitos B específicos para el antígeno
      - Las células TREG también pueden mediar funciones dentro del ganglio regulando la intensidad de la respuesta
      - Los linfocitos TH1, TH2, TH17 y TREG, migrarán al tejido periférico en el cual se requiere su función
        
        TH1
        
        estimulado por IFNgamma + IL12 + IL8
        
        Sintetiza IFNgamma + IL2
        
        TH2
        
        estimulado por TSLP + IL33 + IL25 + IL4
        
        Sintetiza IL4 + IL5 + IL6 + IL13 + IL9
        
        TH17
        
        estimulado por IL1 + TNF B + IL6 + IL21 + IL23
        
        Sintetiza IL17A + IL17F + IL22
        
        TFH
        
        estimulado por alta afinidad al TCR + IL21
        
        Sintetiza IL21 en colaboración TB
        
        Treg
        
        estimulado por IL10
        
        Sintetiza IL10
        
        TH3
        
        estimulado por TGF B
        
        Sintetiza TGF B
      - Lo determina el tipo de patógeno y el ambiente de citocinas (señal 3) presentes durante la activación.
        
        DISTINTO DEL HOMING/ ASENTAMIENTO
        
        La célula dendrítica le indica al linfocito: «el problema está en la piel» o «el problema está en el intestino». Para ello, induce en el linfocito la expresión de combinaciones precisas de receptores de quimiocinas e integrinas/moléculas de adhesión.
        
        Si la dendrítica viene de la Piel:
        
        Al activar al linfocito virgen en el ganglio drenante, induce en él moléculas de adhesión cutáneas como CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen) y receptores de quimiocinas como CCR4 o CCR10.
        
        Si la infección en la piel requirió una respuesta Th1, el linfocito será un Th1 con tropismo por la piel (expresa T-bet e IFNgamma, pero además expresa CLA/CCR4).
        
        Si en la piel hubiese habido una micosis superficial, podría haberse diferenciado a un Th17 con tropismo por la piel.
        
        Si la dendrítica viene del Intestino (GALT / Ganglios Mesentéricos):
        
        La célula dendrítica de la mucosa sintetiza ácido retinoico, lo que le «imprime» al linfocito T la expresión de la integrina alpha4beta7 y el receptor de quimiocinas CCR9 (o CCR10 en intestino grueso).
        
        Al salir a la circulación, ese linfocito (ya sea efector Th1, Th2 o Th17) podrá unirse a MAdCAM-1 y responder a CCL25/CCL28 en los vasos de la lámina propia intestinal, entrando exclusivamente al intestino y no a la piel.
  - - - Linfocito virgen Expresa L-selectina y CCR7 que permiten su acceso a OLS
      - Linfocito efector deja de expresar L-selectina y CCR7 y expresa moléculas que son ligandos de otras expresadas en el endotelio de vasos que irrigan tejidos inflamados
        
        Ejemplo. α4β1 (VLA-4), le permite unirse al endotelio vascular inflamado que expresa VCAM-1,
- - - - El IFNgamma es la unica citoquina que puede activar la funcion microbicida del macrofago
        
        Promueve la eliminación de patógenos intracelulares
      - Activan a las células NK y linfo t CD8
        
        Incrementa la eficiencia de la respuesta antiviral
    - - migran las CD al ganglio drenante para presentar los AGs bacterianos
      - Activan los linfo cd4+ especificos y proliferan para luego diferneciarse a TH1
      - Migración de los linfo t th1 al tejido infectado
      - en el tejido se encontrara con el macrófago infectado al cual reconoce y activa la respuesta
        
        inducir la activación del macrófago infectado los linfocitos TH1 deben reconocer a través de sus TCRs al péptido antigénico específico sobre las moléculas CMH de clase II
      - el macrofago infectado tiene bacterias que proliferan en sus vesiculas
      - Se activa tambien el linfo T cd8 lo y se une al TH1 formado el GRANULOMA
        
        para contener la infección por patógenos que no logran ser eliminados
        
        PUEDEN estar contenidos por años por lo que cualquier falla en el sistema inmune pude desencadenas su reactivación
  - - - Autoinmunidad
      - Participan en la homeostasis de la mucosa gastointestinal
      - Según su secreción
        
        IL22 - IL17A - IL17F
        
        estimulación de la síntesis de peptidos antimicrobianos, producción de moco, citoquinas inflamatorias, quimiosinas inflamatorias, metaloproteasa
        
        induce rápida invasión de neutrófilos en los tejidos infectados. promueve en las células epiteliales la integridad de las barreras epiteliales
      - inmunidad frente a ciertas bacterias extracelulares y hongos
    - - LA IL23 SOLO ESTIMULA SO PROLIFERACIÓN
      - L-17A; IL-17F estimulan a células estromales y mieloides a producir G-CSF que promueve la producción de neutrófilos en MO;
        
        además estimulan a macrófagos a producir citoquinas y quimiocinas inflamatorias, las cuales promueven el reclutamiento de neutrófilos.
      - IL22 estimulación de la síntesis de peptidos antimicrobianos, producción de moco, citoquinas inflamatorias, quimiosinas inflamatorias, metaloproteasa
  - - - El parasito / alergia libera glucanos, lipoproteinas, proteasas y ribonucleasas
      - Estas sustancias estimulan al mastocito, basofilo y células NK a producir IL4
      - La IL4 + TSLP (producido por el epitelio mucosa) diferencian al lifocitos CD4+ al perfil TH2
      - Dentro del ganglio linfático estimulan a las célula B a cambiar el isotipo hacia IgE
      - En el tejido periferico se promueve la expulsion del parasito por
        
        Desgranulación de los mastocitos
        
        Estimulan las secreciones mucosas
        
        Estimulan el peristaltismo
    - - TH2 producen IL-13 que induce reparación epitelial y secreción de moco
        
        Incrementado turnover celular contribuye a la eliminación de células epiteliales parasitadas Moco impide la adherencia y favorece la expulsión del parásito
      - IL-13 producida por las TH2 incrementa la contracción del músculo liso potenciando la expulsión de la larva
      - TH2 promueven la generación de macrófagos M2 (potencian la reparación de los tejidos)
      - La IL-5 producida por las TH2 promueve el reclutamiento y activación de eosinófilos
        
        son efectores de la CCDA, liberando mediadores que son tóxicos para el parásito
      - Las TH2 dirigen el reclutamiento de mastocitos vía IL-3 e IL-9. Estas células unen IgE específica de Ags del parásito y liberan mediadores que remodelan la mucosa
        
        liberan mediadores que promueven el reclutamiento de eosinófilos y monocitos y el remodelado de la mucosa
- - - - Región variable de la cadena alfa : Codificada por dos segmentos génicos V y J
        
        Estas porciones son variables ya que son el extremo amino terminal (que es mas variable que la carboxiterminal)
      - Región variable de la cadena beta : Codificada por tres segmentos génicos V, D y J.
    - - Región constante de la cadena alfa: codificada por un segmento génico C
        
        unidas por un puente de sulfuro
      - Región constante de la cadena beta: codificada por un segmento génico C
  - - - La célula une estas piezas cortando y pegando el ADN por las proteínas de emplame (RAG1 y RAG2)
        
        Recombinasa V(D)J: es el complejo de enzimas que lleva a cabo la recombinación somática. Los componentes linfoides específicos de la recombinasa son RAG-1 y RAG-2.
        
        Los genes que codifican para RAG1 y RAG2 son esenciales para la recombinación V(D)J y se expresan en los linfocitos en desarrollo, sólo mientras los linfocitos participan en el ensamblaje de sus receptores antigénicos
      - En el ADN hay tres fragmentos V D J que codifican para distintas partes del receptor pero se encuentran separados
        
        en el ADN hay muchos sectores asi por eso hay distintos TCR
      - Se forma el complejo VDJ pegado por las ligasa
        
        este proceso es imperfecto y en el proceso se agregan o quitan nucleotido
        
        lo que genera un imperfección controlada
    - - Sucede lo mismo pero solo con las porciones V y J
      - Solo se hace si el rearreglo de la Cadena Beta sale bien
      - Esta es una cadena alfa sustituta ya que no es la final
- - - - los que quedan tienen la cadena alfa sustituta
      - Generación del TCRαβ:
        
        El gen de cadena β es el primero que se re-arregla y expresa.
        
        Luego, la cadena β sintetizada se asocia con una cadena α sustituta y ambas se expresan en la membrana del timocito constituyendo el pre-TCR.
        
        Las células sufren unos ciclos de proliferación
        
        se detienen otros rearreglos β lo que garantiza la exclusión alélica de la cadena β.
        
        Luego se induce la expresión de los Correceptores CD4 y CD8 (estadio DP).
  - - - cuando es productivo, se transcribe y traduce para salir a la membrana con la cadena B
    - - su función es la especificad de los TCR
    - - Los timocitos doble positivos cuyos TCR reconocen con baja afinidad péptidos (propios) asociados a las CMH sobre las CETc sobreviven
        
        Aquellos que no reconocen péptidos+CMH o lo hacen con muy baja afinidad, mueren por apoptosis (muerte por abandono).
      - Si reacciona con una CMH1 : Emigra como CD8+; si reacciona con una CMH2 : Emigra como CD4+
      - Empiezan a expresa CCR7 que les permite migrar en busca de sus ligandos CCL19/CCL21 (producidas por las c.epiteliales timicas medulares)
        
        MIGRACIÓN INTRATIMICA
    - - timocitos doble positivos cuyos TCR reconocen con alta afinidad péptidos (propios) asociados a las CMH sobre las CETc
        
        Durante este proceso, mueren por apoptosis la mayoría de los timocitos autorreactivos.
      - timocitos simple positivos que reconocen con alta afinidad péptidos (propios) asociados a las CMH sobre células del epitelio tímico medular (CETm) o sobre células dendríticas mueren por apoptosis
      - Las CETm espresan el factor de transcripción AIRE que les permite a estos linfocitos sintetizar proteínas especificas del cuerpo permitiendo actuar como simulador
        
        No todas las proteínas propias pueden ser monstradas, por eso se da la inducción periferica
      - Si la señal de reconocimiento es intermedia
        
        los linfocitos se diferencian a LINFO T MEMORIA
    - - Los linfocitos T que abandonan el timo, emigran como células T maduras y vírgenes, simples positivas (CD4 o CD8) y autorrestrictas (capaces de reconocer péptidos en el marco de las CMH que expresa el individuo).