Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
SINDROMI PREDISPONENTI AL CARCINOMA MAMMARIO E OVARICO - Coggle Diagram
SINDROMI PREDISPONENTI AL CARCINOMA MAMMARIO E OVARICO
1. PANORAMICA GENERALE
Il carcinoma mammario può essere sporadico o legato a sindromi ereditarie ad alta penetranza, trasmesse per via autosomica dominante (AD)
Spesso tali sindromi conferiscono una predisposizione mista, configurandosi come sindromi di predisposizione tumorale mammella-ovaio
Principali componenti:
BRCAness ($25\%$ dei casi di carcinoma mammario mutati in BRCA1/2, più un $5\%$ con geni funzionalmente correlati)
Sindromi da polifattorialità/amartomatose già analizzate: S. di Peutz-Jeghers, S. di Cowden, S. di Lynch
Sindrome di Li-Fraumeni
PTEN Hamartoma Tumor Syndrome (PHTS) (causata da mutazioni di PTEN, associata a carcinoma mammario, dell'endometrio e della tiroide)
Mutazioni di CHECK, PALB-2, ATM
2. BRCA-NESS
Definizione e Basi Molecolari
Sindrome causata da mutazioni loss-of-function dei geni oncosoppressori BRCA-1 e BRCA-2 (ereditate o somatiche, con trasmissione AD e penetranza incompleta)
Le mutazioni interessano regioni codificanti (esoni) o importanti regioni regolatrici a monte del $3^\circ$ e $5^\circ$ introne
EpidEMIOLOGIA:
Incidenza nella popolazione generale: $1:400$; sale a $1:50$ nelle donne con carcinoma mammario
Particolarmente comune nella popolazione ebrea Ashkenazi a causa dell'isolamento genetico (matrimoni endogami)
Funzione Molecolare e Patogenesi
I geni BRCA1/2 codificano per proteine essenziali nella riparazione delle rotture a doppia elica del DNA tramite ricombinazione omologa (HR), agendo come mediatori tra i sensori del danno e gli effettori (processo attivo in fase S e G2 sfruttando il filamento integro speculare)
Il deficit funzionale determina un'elevata instabilità genomica epatologica, predisponendo a:
Carcinoma mammario: rischio relativo (RR) del $65\%$ per BRCA1 e del $55\%$ per BRCA2 (rischio maggiore per BRCA1). Spesso si presenta come istotipo triplo-negativo ($2\%$ dei casi totali, $10\%$ nelle pazienti $< 40$ anni, $5\%$ nei maschi)
Carcinoma ovarico: RR del $39\%$, in particolare con istotipo sieroso
Carcinoma pancreatico: soprattutto associato a mutazioni di BRCA-2
Carcinoma prostatico: forme metastatiche o ad alto grado (RR aumentato di circa 20 volte con BRCA-2)
Diagnosi
Anamnesi:
Carcinoma mammario triplo-negativo o insorto $< 50$ anni (nella paziente o in familiari di $1^\circ$ grado)
Carcinoma mammario in paziente di sesso maschile
Carcinoma ovarico sieroso o carcinoma prostatico ad alto Gleason score
Test genetico:
Eseguito confrontando un campione di cellule tumorali e cellule del sangue periferico (linfociti)
Mutazione solo nel tumore: tumore sporadico con perdita secondaria casuale del gene (nessun rischio ereditario per i familiari)
Mutazione anche nel sangue periferico: conferma della BRCA-ness costituzionale (presente in tutte le cellule). Richiede follow-up oncologico stretto e test genetico mirato (con sonde geniche) sui familiari di $1^\circ$ grado
Terapia: Letalità Sintetica
Sfrutta l'uso di PARP-inibitori (es. Olaparib, Niraparib), farmaci che bloccano gli enzimi PARP (deputati alla riparazione per escissione di basi)
In presenza di cellule tumorali già carenti di BRCA, l'inibizione di questo secondo meccanismo di riparo provoca un accumulo insostenibile di danni al DNA e la morte cellulare selettiva (letalità sintetica)
Prevenzione
Screening oncologico stretto:
Per la mammella: sorveglianza anticipata a partire dai 25 anni (rispetto ai 40 anni della popolazione generale)
Per l'ovaio: protocolli di sorveglianza dedicati
Chirurgia profilattica:
Itero-annessiectomia e/o mastectomia bilaterale preventiva, consigliate al termine dell'età riproduttiva o dopo la menopausa per abbattere drasticamente il rischio neoplastico
3. SINDROME DI LI-FRAUMENI
Definizione e Basi Molecolari
Malattia genetica rara a trasmissione autosomica dominante (AD) causata da mutazioni costituzionali loss-of-function del gene TP53 (la cui proteina, p53, è nota come "il guardiano del genoma")
La disfunzione di p53 provoca una massiccia instabilità genomica e un rapido accumulo di mutazioni oncogene
Manifestazioni Cliniche e Spettro Tumorale
Elevata predisposizione a un ampio spettro di neoplasie maligne, tra cui:
Carcinoma mammario
Sarcomi (osteosarcoma e sarcomi dei tessuti molli)
Neoplasie maligne del sistema nervoso centrale (SNC)
Carcinoma cortico-surrenalico
Diagnosi
Anamnesi:
Sospetta in pazienti con uno dei tumori dello spettro diagnosticato a $< 46$ anni
Presenza di familiari di $1^\circ$ grado affetti o deceduti per tumori correlati alla sindrome
Test genetico:
Sequenziamento del gene TP53 su DNA costituzionale per confermare la presenza di mutazioni loss-of-function