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SINDROME DI LYNCH (HNPCC) - Coggle Diagram
SINDROME DI LYNCH (HNPCC)
DEFINIZIONE ED EPIDEMIOLOGIA
Sindrome genetica legata a mutazioni nei geni che codificano per gli enzimi del sistema di riparazione dei mismatch (MMR)
Trasmissione con modalità autosomica dominante (AD) e penetranza incompleta
Incidenza stimata di $1:1300$ (condizione non rara)
EZIOLOGIA E MECCANISMO MOLECOLARE
Geni causali:
MLH-1 e MLH-2 ($85\%$): codificano per le principali proteine MMR; causano più frequentemente carcinoma colo-rettale (CCR)
MSH-2 e MSH-6 ($10\%$): causano più frequentemente tumori extra-colici
PMS-2 ($5\%$)
Funzione dei sistemi di riparazione dei mismatch (MMR):
Correggono gli errori non intercettati dall'attività di proof-reading della DNA polimerasi (appaiamenti errati e loop da scivolamento in sequenze omopolimeriche o microsatelliti)
MSH2/6: riconoscono appaiamenti errati e piccoli loop (con successivo intervento della polimerasi $\delta$)
MSH2/3: riconoscono principalmente i grandi loop
Instabilità dei microsatelliti (MSI):
L'inattivazione del sistema MMR impedisce la risoluzione dei loop nelle sequenze ripetute, portando a variazioni casuali del numero di ripetizioni (allungamenti o accorciamenti) durante la replicazione cellulare
Tale instabilità è caratteristica delle cellule tumorali e viene sfruttata a fini diagnostici mediante PCR, sonde marcate ed elettroforesi capillare (visualizzazione di bande di picchi multipli rispetto al picco unico delle cellule normali)
PATOGENESI E SPETTRO TUMORALE
L'accumulo di mutazioni non riparate per deficit del sistema MMR favorisce l'instabilità genica e la trasformazione neoplastica
Carcinoma colo-rettale (CCR):
Rappresenta il $3\%$ di tutti i casi di CCR ed è la prima causa ereditaria della neoplasia ($RR \sim 47$ volte superiore rispetto alla popolazione generale)
Insorge tipicamente de novo (senza precursori polipoidi benigni, da cui il nome HNPCC - Hereditary Non-Polyposic Colo-Rectal Cancer), con tendenza a lesioni sincrone e metacrone
Localizzazione prevalente nel colon destro (ascendente) nel $2/\Delta$ dei casi
Istotipo mucinoso con elevato grado di anaplasia ma abbondante infiltrato linfocitario: l'elevato tasso mutazionale genera proteine alterate (non-self) immunogene, rendendo queste forme particolarmente sensibili all'immunoterapia
Altri tumori dello spettro di Lynch:
Carcinoma gastrico, del pancreas e delle vie biliari
Carcinoma endometriale (tipo 1) e ovarico
Glioblastoma
TERAPIA E PREVENZIONE (FOCUS CCR)
Terapia:
Ottima risposta all'immunoterapia con anticorpi monoclonali anti-PD1, sfruttando l'elevata immunogenicità legata all'infiltrato linfocitario e all'alto carico mutazionale
Prevenzione secondaria:
Sorveglianza stretta mediante colonscopia ogni 1-2 anni a partire dall'età di 20 anni