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SINDROMI GENETICHE DI PREDISPOSIZIONE A NEOPLASIE - Coggle Diagram
SINDROMI GENETICHE DI PREDISPOSIZIONE A NEOPLASIE
DEFINIZIONE E BASI MOLECOLARI
Sindromi caratterizzate da un rischio maggiore di sviluppare alcune o tutte le neoplasie rispetto alla popolazione generale
Causate da una mutazione costituzionale ereditaria (presente in tutte le cellule) in geni chiave:
Geni che regolano proliferazione cellulare e apoptosi (oncogeni e onco-soppressori)
Geni che regolano l'integrità del genoma (geni care-taker, es. meccanismi di riparazione del DNA)
Nota: Le mutazioni costituzionali di p53 sono estremamente rare a causa del fenotipo gravemente predisponente.
Correlazione frequenza-rischio: la prevalenza di ciascuna mutazione nella popolazione è inversamente proporzionale al rischio relativo di sviluppare neoplasie (mutazioni più rare conferiscono un potere di predisposizione più forte).
Teoria dei due colpi (Knudson):
Le mutazioni sono presenti in eterozigosi in tutte le cellule (costituenti il 1st hit); permane una copia non mutata del gene
L'eredità è di tipo autosomico dominante (AD), con un rischio del $50\%$ di trasmissione alla progenie
Una mutazione successiva (2nd hit) in una cellula dà inizio al processo di trasformazione neoplastica
Nota: un'eventuale mutazione in omozigosi sarebbe incompatibile con la vita.
DIAGNOSI
Anamnesi:
Esordio tumorale più precoce della media (es. carcinoma colo-rettale o CCR $< 50$ anni)
Molteplici tumori nello stesso individuo e/o aggregazione familiare nello stesso spettro tumorale (es. Sindrome di Lynch)
Istotipi rari associati a sindromi genetiche
Esame Obiettivo (EO):
Presenza di segni suggestivi (es. macchie iper-pigmentate peri-orali nella Sindrome di Peutz-Jeghers, macrocefalia, autismo)
Test genetico e profilazione molecolare:
Sequenziamento di pannelli multi-genici (circa 400 geni associati a disregolazione della proliferazione) su campioni bioptici neoplastici
Diagnostica differenziale (DD): confronto del profilo mutazionale delle cellule tumorali con cellule non trasformate (es. sangue) per distinguere tra tumore sporadico e sindrome ereditaria predisponente
Limiti tecnici: possibile alterazione del DNA derivato da campioni inclusi in paraffina; la profilazione può essere aggiornata nel tempo per monitorare l'accumulo di nuove mutazioni.
Indicazioni principali per l'indagine genetica:
CCR (sospetta Sindrome di Lynch): età $< 50$ anni, localizzazione a destra, istotipo mucinoso, polipi multipli
Carcinoma mammario (sospetta Sindrome di Lynch o BRCAness): bilateralità, istotipo triplo-negativo, pazienti di sesso maschile, esordio precoce ($< 36$ anni o due parenti di $1^\circ$ grado affette $< 50$ anni), etnie peculiari
Carcinoma ovarico: tutti i tumori tranne l'istotipo mucinoso
Carcinoma dell'utero (sospetta Sindrome di Lynch, no BRCAness): esordio $< 50$ anni
Carcinoma della prostata (sospetta BRCAness): forme metastatiche o con Gleason score $\ge 7$
Carcinoma del pancreas: in tutti i casi
Carcinoma della tiroide: istotipo midollare o cribriforme
Carcinoma gastrico: familiarità, tumore diffuso, associazione con carcinoma mammario lobulare
Tumori rari: retinoblastoma, feocromocitoma, paragangliomi
Esiti del test genetico:
Positivo: identificazione dell'alterazione causale
Non informativo: nessuna mutazione causale identificata, ma non si esclude la sindrome (assenza di varianti ad alta penetranza rilevabili)
Negativo: assenza delle mutazioni ricercate, con conseguente esclusione della sindrome sospettata
UTILITÀ, TERAPIA E PREVENZIONE
Scelta della terapia:
Utilizzo di database oncologici dedicati per individuare i protocolli terapeutici più aggiornati e trial clinici in base alla firma molecolare
Sfruttamento delle specifiche firme molecolari e sensibilità chemioterapiche (es. instabilità microsatellitare o MSI nel CCR da Sindrome di Lynch)
Sorveglianza e follow-up:
Sorveglianza strumentale stretta per tutte le neoplasie dello spettro tumorale specifico della sindrome diagnosticata (inclusi gli organi controlaterali)
Estensione dell'indagine genetica e della prevenzione ai familiari (in particolare i figli)
Prevenzione chirurgica:
Interventi profilattici in soggetti a rischio (es. mastectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale in portatrici di mutazioni BRCA, dove l'ovariectomia precoce prima dei 40 anni riduce significativamente gli stimoli proliferativi estrogenici sul tessuto mammario)