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STUDIO DELL'EZIOLOGIA DELLE MALATTIE MULTI-FATTORIALI - Coggle Diagram
STUDIO DELL'EZIOLOGIA DELLE MALATTIE MULTI-FATTORIALI
METODI DI ANALISI E STUDI ANALITICI
Principio generale: i fattori predisponenti e slatentizzanti sono presenti sia nei sani che nei malati, ma nei malati si riscontrano con frequenza statisticamente maggiore
Relazione evolutiva: quanto più un polimorfismo è comune nella popolazione, tanto minore è il suo impatto causale sulla patologia
Tipologie di studi analitici:
Studi di coorte:
Preferiti per malattie non rare
Analizzano la distribuzione della malattia tra esposti e non esposti a un fattore
Stimano il Rischio Relativo (RR): rapporto tra le incidenze di malattia nel gruppo esposto e non esposto
Valori di $RR$: $< 1$ (protettivo), $= 1$ (indifferente), $> 1$ (favorente)
Studi caso-controllo:
Più usati, preferiti per le malattie rare
Analizzano l'esposizione a un fattore (es. polimorfismo genico) in un campione di malati rispetto ai non malati
Stimano l'Odds Ratio (OR)
Valori di $OR$: $< 1$ (protettivo), $= 1$ (indifferente), $> 1$ (favorente)
FOCUS: GWAS (GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIES)
Studio contestuale di più fattori genetici (polimorfismi) in popolazioni di malati tramite chip multi-variante per ridurre i fattori di confondimento
Manhattan Plot:
Grafico che correla i geni sui vari cromosomi (asse X) con la quantità di varianti nei malati (asse Y)
Le varianti che superano la linea orizzontale di significatività statistica sono considerate fattori genetici predisponenti
Evidenzia con colori diversi i loci già noti e quelli nuovi
Limiti attuali: gli studi si concentrano prevalentemente sulle popolazioni europee (scarsa adattabilità ad altre etnie)
Utilizzo clinico:
Identificazione di target terapeutici (es. fattore H del complemento nella degenerazione maculare senile - DMS)
Calcolo del Polygenic Risk Score (PRS): somma pesata degli effetti di ciascun allele sul fenotipo per stimare il rischio relativo individuale, indirizzando verso screening e diagnosi precoce mirati
STUDI SUI GEMELLI OMOZIGOTI
Metodo per valutare il peso dei fattori ambientali sfruttando la quasi identicità del corredo genetico
Limiti metodologici e fattori di variabilità:
Errori di selezione, di ricordo e appartenenza a popolazioni diverse
Condivisione di fattori ambientali comuni (risolvibile ideale studiando gemelli separati alla nascita)
Variabilità genetica intrinseca tra gemelli omozigoti:
Divergenze nel DNA mitocondriale ($mtDNA$) per riassortimenti diversi
Regioni soggette a ricombinazione somatica casuale (es. geni per recettori linfocitari e immunoglobuline)
Mutazioni somatiche post-zigotiche casuali (errori di polimerasi, mutageni)
Inattivazione casuale del cromosoma X ($XIST$) nelle femmine
Fenomeni di regolazione epigenetica modulati dall'ambiente
Confronto di concordanza:
Malattie monogenetiche mendeliane: concordanza del $100\%$ (salvo penetrabilità incompleta, espressività variabile o rare mutazioni somatiche uniche)
Malattie multi-fattoriali e non mendeliane: concordanza imperfetta dovuta alle differenze genetiche ed epigenetiche sopracitate