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DISORDINI GENOMICI - Coggle Diagram
DISORDINI GENOMICI
DEFINIZIONE E SPETTRO CLINICO
Definizione: patologie genetiche causate da micro-delezioni, micro-duplicazioni o micro-inversioni che alterano l'espressione di pochi geni
Esempi di sindromi:
Sindrome di DiGeorge
Sindrome di Angelman / Prader-Willi (variante da delezione)
Sindrome di Williams
Sindrome di Charcot-Marie-Tooth
Manifestazioni cliniche generali: malformazioni multiple associate a deficit neuro-cognitivi
DIAGNOSI E STRATEGIE DI INDAGINE
Presupposto clinico: malformazioni + deficit neuro-cognitivi non inquadrabili in sindromi note
Ricerca di micro-delezioni e micro-duplicazioni:
CGH-array o SNP-array (1° linea): valutazione mirata degli sbilanciamenti genici
FISH o MLPA (2° linea): analisi mirata della presenza e distribuzione di sequenze specifiche
WES (3° linea): valutazione aspecifica di mutazioni di qualunque tipo
Ricerca di micro-inversioni:
Sequenziamento dell'intero genoma / WES
EZIO-PATOGENESI E MECCANISMI MOLECOLARI
Ruolo delle LCR (Low Copy Repeats): anomalie di appaiamento in meiosi e crossing-over ineguale
Meccanismi patogenetici principali:
Aplo-insufficienza: una sola copia del gene funzionante non è sufficiente ad assicurare un fenotipo normale (presenza di 3 copie totali anziché 4)
Interruzione genica: il punto di rottura cade all'interno di un gene, dividendolo tra una copia integra e una interrotta/deficitaria
Fusione genica: i punti di rottura della delezione cadono dentro due geni distinti, provocandone la fusione nel gamete
Effetto posizione: alterazione dei domini funzionali e delle regioni di regolazione (es. a monte), con conseguente espressione anomala, ectopica o non regolata
Smascheramento di un allele recessivo: la delezione dell'allele dominante lascia scoperta la copia recessiva ereditata dall'altro genitore, determinando l'espressione del fenotipo patologico