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ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA) - Coggle Diagram
ATROFIA MUSCOLARE SPINALE (SMA)
CARATTERISTICHE GENERALI E EZIOLOGIA
Malattia neurodegenerativa autosomica recessiva (AR) con un'incidenza di circa $1:6.000$ e un'elevata frequenza di portatori sani nella popolazione ($\approx 1:40$).
Causata da alterazioni a carico del gene SMN1 (localizzato sul cromosoma 5):
$90\%$ dei casi: delezione in omozigosi di SMN1.
$5\%$ dei casi: delezione di una copia associata a mutazione puntiforme sulla copia residua.
$5\%$ dei casi: geni ibridi o chimerici derivanti da eventi di ricombinazione con il gene SMN2 (omologo e adiacente).
PATOGENESI E RUOLO DI SMN1/SMN2
Il gene SMN1 codifica per una proteina essenziale per la sopravvivenza e il corretto funzionamento dei motoneuroni alfa (corna anteriori del midollo spinale), regolando il trasporto assonale degli mRNA. Il deficit proteico causa neurodegenerazione e conseguente ipotonia e paralisi flaccida.
Differenza tra SMN1 e SMN2: I due geni differiscono per un solo nucleotide che modifica lo splicing dell'esone 7:
SMN1: include l'esone 7, producendo una quantità elevata di proteina funzionale.
SMN2: esclude l'esone 7 a causa di una timina, producendo livelli molto ridotti di proteina stabile.
Correlazione genotipo-fenotipo: Il numero di copie del gene SMN2 modula la gravità della malattia; all'aumentare delle copie di SMN2, si riduce la gravità del quadro clinico.
MANIFESTAZIONI CLINICHE (CLASSIFICAZIONE)
SMA Tipo I (Werdnig-Hoffmann): Esordio precoce (prenatale o entro i primi mesi di vita; $1\text{--}2$ copie di SMN2). Il neonato appare gravemente ipotonico ("bambola di pezza", capo pendente) e incapace di mantenere la posizione seduta ("non-sitters"). Prognosi sfavorevole con insufficienza respiratoria e exitus solitamente entro il primo anno di vita.
SMA Tipo II: Esordio dopo i $6$ mesi ($2\text{--}3$ copie di SMN2). I bambini riescono a mantenere la posizione seduta ma non sviluppano la capacità di deambulare autonomamente.
SMA Tipo III (Kugelberg-Welander): Esordio più tardivo ($3$ copie di SMN2). I pazienti acquisiscono la deambulazione autonoma, che possono progressivamente perdere in età giovanile/ad adulta, conservando tuttavia la capacità di sedersi.
SMA Tipo IV: Esordio in età adulta ($20\text{--}30$ anni; $3\text{--}4$ copie di SMN2), con compromissione motoria lieve.
DIAGNOSI
Anamnesi ed Esame Obiettivo: Rilevazione di profonda ipotonia e areflessia nel neonato o lattante.
Test elettrofisiologici: Elettromiografia (EMG) indicativa di un danno da denervazione cronica e acuta.
Test molecolari (MLPA): Metodica di elezione per il dosaggio delle copie dei geni SMN1 e SMN2, utile per confermare la delezione in omozigosi di SMN1 e stratificare la gravità prognostica in base al numero di copie di SMN2.
TERAPIA
Terapia ASO (Nusinersen): Oligonucleotide antisenso somministrato tramite iniezione intratecale periodica che favorisce la inclusione dell'esone 7 nel trascritto di SMN2, vicariando la funzione di SMN1.
Terapia genica (Onasemnogene abeparvovec): Somministrazione endovenosa di un vettore adenovirale ricombinante non integrante contenente il gene SMN1 (forma episomale), mirata a ripristinare la sintesi proteica.