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NEUROFIBROMATOSI TIPO 1 (NF1 - SINDROME DI VON RECKLINGHAUSEN)
CARATTERISTICHE GENERALI E EZIOLOGIA
Malattia genetica autosomica dominante (AD) con penetranza incompleta.
Causata nel $90\%$ dei casi da mutazioni loss-of-function del gene NF1.
Funzione proteica: Il gene codifica per la neurofibromina, un oncosoppressore che regola negativamente la proteina Ras (GTPasi della via dei recettori tirosin-chinasici) inibendo la cascata delle MAPK. Il deficit proteico provoca un'iperattivazione della via RAS/MAPK, stimolando la proliferazione cellulare.
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Manifestazioni cutanee e pigmentarie:
Macchie caffè-latte (piatte, non rilevate), presenti in numero $\ge 6$ con diametro $> 5\text{ mm}$ nei bambini o $> 15\text{ mm}$ negli adolescenti/adulti.
Lentiggini ascellari e inguinali (segno di Crow, compaiono attorno ai 6-7 anni), utili per la diagnosi differenziale con la sindrome LEOPARD.
Tumori benigni dei nervi (Neurofibromi):
Neurofibromi multipli (superficiali, sottocutanei o plessiformi), che compaiono gradualmente nel corso della vita e possono localizzarsi anche in sedi intracraniche o midollari.
Coinvolgimento oculare:
Noduli di Lisch: amartomi melanocitici brunastri e lievemente rilevati localizzati sull'iride, facilmente visibili nei soggetti con occhi chiari.
Possibile presenza di glioma del nervo ottico o del chiasma ottico.
Anomalie ossee: Deformità vertebrali (es. scoliosi) e displasia dello sfenoide.
Rischio oncologico e follow-up: Aumentato rischio di sviluppare schwannomi (spesso bilaterali del nervo acustico), astrocitomi, meningiomi e feocromocitoma (FEO), che richiedono un rigoroso follow-up oncologico.
Neurologico: In una piccola percentuale di casi si riscontra una lieve disabilità intellettiva.
DIAGNOSI
Criteri clinici (EO): La diagnosi richiede la presenza di almeno $\ge 2$ dei seguenti criteri maggiori:
$\ge 6$ macchie caffè-latte (con diametro superiore ai cut-off pediatrici/adulti).
$\ge 2$ neurofibromi di qualsiasi tipo o un neurofibroma plessiforme.
Lentigginosi ascellare o inguinale.
$\ge 2$ noduli di Lisch.
Glioma del nervo ottico.
Lesioni ossee tipiche.
Un parente di primo grado affetto.
Test genetico: Sequenziamento del gene NF1 per confermare la presenza di mutazioni causative. Possibilità di indagini citogenetiche e molecolari prenatali o pre-impianto.