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FOCUS: STIMA DEL RISCHIO RIPRODUTTORE - Coggle Diagram
FOCUS: STIMA DEL RISCHIO RIPRODUTTORE
DEFINIZIONE E OBIETTIVO
Stima della probabilità che il figlio di una coppia presenti una determinata patologia genetica circolante nella famiglia
MALATTIA AD A PENETRANZA INCOMPLETA
Probabilità di trasmissione genetica: $50\%$ dal genitore eterozigote (prima legge di Mendel)
Rischio clinico ridotto per la possibile assenza di manifestazione fenotipica
Calcolo del rischio di malattia tramite la legge della moltiplicazione di eventi indipendenti:
$\text{P(malattia)} = \text{P(ereditare il gene)} \times \text{Penetranza}$
Esempio numerico: Malattia AD con penetranza all'$80\%$ $\rightarrow 50\% \times 80\% = 1/2 \times 4/5 = 40\%$ di rischio complessivo
MALATTIA AR GENERALE
Ogni individuo sano è portatore in eterozigosi di circa 20 mutazioni recessive silenti
Il rischio che un figlio erediti entrambe le mutazioni in omozigosi dipende da:
Diffusione della mutazione nella popolazione generale: Maggiore è la frequenza dei portatori sani, maggiore è la probabilità che due portatori si incontrino (stimabile con la legge di Hardy-Weinberg)
Vicinanza genealogica: L'aumento della consanguineità eleva esponenzialmente il rischio di condividere varianti mutate comuni
LEGGE DI HARDY-WEINBERG
Modello di genetica di popolazione per calcolare la frequenza di un allele mutato ($q$) in condizioni di equilibrio costante
CONDIZIONI DI VALIDITÀ DELL'EQUILIBRIO:
Accoppiamenti casuali (assenza di preferenze genotipiche o consanguineità)
Grandi dimensioni della popolazione per azzerare le fluttuazioni casuali
Assenza di flusso genico (nessuna immigrazione o emigrazione)
Assenza di nuove mutazioni sui geni in esame
Assenza di selezione naturale (uguale tasso di sopravvivenza per tutti i genotipi)
FORMULAZIONE MATEMATICA:
Frequenze alleliche: $p$ (allele normale) $+ q$ (allele mutato) $= 1$
Frequenze genotipiche nel quadrato del binomio: $p^2 + 2pq + q^2 = 1$
$p^2$: frequenza degli omozigoti sani ($PP$)
$2pq$: frequenza degli eterozigoti/portatori sani ($PQ$)
$q^2$: frequenza degli omozigoti malati ($QQ$)
APPLICAZIONE PRATICA: Nota la frequenza dei malati nella popolazione ($q^2$), si ricava la frequenza dell'allele mutato ($q$), poi $p$ ($1 - q$), e infine la percentuale di portatori sani nella popolazione ($2pq$) tramite i registri dedicati