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Mecanismos de Resistencia (Bacterias y Virus) - Coggle Diagram
Mecanismos de Resistencia (Bacterias y Virus)
🦠 RESISTENCIA BACTERIANA
Concepto de RAM
Capacidad de sobrevivir/multiplicarse en presencia de antimicrobianos
Tipos de Resistencia
Intrínseca: característica natural de la especie (carece del sitio blanco)
Adquirida: bacteria antes sensible, ahora resistente (mutación o genes nuevos)
Mecanismos de Resistencia
Alteración del sitio blanco
Modifica la estructura donde actúa el antibiótico
El fármaco ya no se une adecuadamente
Inactivación enzimática del antibiótico
Ej: Betalactamasas destruyen penicilinas/cefalosporinas
Disminución de la permeabilidad
Reduce porinas/canales de membrana
Menos antibiótico llega al sitio de acción
Bombas de expulsión (eflujo)
Expulsan activamente el antibiótico fuera de la célula
Modificación de vías metabólicas
Usa rutas alternativas para seguir funcionando
Adquisición de genes de resistencia
Vía plásmidos, transposones, integrones
Codifican: enzimas inactivadoras, bombas, alteración de blanco/entrada
Mutaciones
Cambios en el material genético
Selección: sensibles mueren, resistentes sobreviven y se multiplican
Transferencia Horizontal de Genes
Conjugación: transferencia de ADN vía plásmidos
Transformación: incorporación de ADN libre del ambiente
Transducción: vía bacteriófagos (virus que infectan bacterias)
Importancia Clínica
Fracaso del tratamiento habitual
Infecciones más difíciles y prolongadas
Necesidad de antibióticos de última línea (más tóxicos/costosos)
Mayor duración de hospitalización
Aumento de complicaciones y mortalidad
Mayor propagación entre pacientes/comunidades
Incremento de costos en salud
🦠 RESISTENCIA ANTIVIRAL
Conceptos Fundamentales
Resistencia Antiviral: capacidad viral de replicarse pese al fármaco
Causada por Mutaciones de Resistencia a Drogas (DRMs)
Altera afinidad de unión fármaco-diana molecular
Susceptibilidad (Genotipo-Fenotipo)
Susceptibilidad Fenotípica: medida in vitro (concentración inhibitoria)
Susceptibilidad Genotípica: secuenciación para buscar mutaciones conocidas
Susceptibilidad Reducida: ej. NA-S247N en Influenza H5N1 (reduce efecto de oseltamivir)
Resistencia Adquirida vs Transmitida
Adquirida: se desarrolla durante el tratamiento (dosis subóptima selecciona mutantes)
Transmitida: paciente se infecta con virus ya resistente
Se monitorea con Mapa de Vigilancia de Resistencia Transmitida
Requiere genotipado antes de iniciar tratamiento
Resistencia vs Fracaso Virológico
Fracaso Virológico: desenlace clínico (carga viral detectable, CD4 bajos)
Resistencia Antiviral: propiedad biológica del virus (mutaciones)
Pueden ocurrir de forma independiente
Fracaso sin resistencia: mala adherencia, interacciones, mala absorción
Importancia Clínica
HIVdb Program (Stanford): predice resistencia antes de tratar
Barreras genéticas incluso en fármacos nuevos
Desafío en terapias con bnAbs (anticuerpos neutralizantes)
Vigilancia global: GISAID (Influenza, Mpox, SARS-CoV-2)
Variabilidad Genética Viral
Polimerasas virales sin corrección de errores (RT, ARN polimerasa)
Alta tasa de mutación → cuasiespecies (nube de variantes genéticas)
Divergencia en VIH: VIH-1 y VIH-2 (distintos perfiles)
Variabilidad en Influenza: clados (2.3.4.4b), genotipos (D1.3)
Presión Selectiva
Sin fármaco: predomina el virus salvaje (wild-type)
Mutantes resistentes: bajo costo de adaptabilidad, frecuencia baja
Con fármaco: elimina sensibles, selecciona resistentes
Resultado: expansión del virus resistente → fracaso terapéutico
Mecanismos de Cambio Viral
Deriva genética (Genetic Drift)
Falta de corrección de errores en polimerasas
Ej: RT del VIH-1, PA de Influenza
Recombinación/Reasociamiento (Genetic Shift)
Mezcla de material genético de distintas variantes
Ej: Mpox Ib+IIb, saltos antigénicos en Influenza (pandemias)
Selección Direccional
Variantes mejor adaptadas sobreviven bajo presión (fármaco/anticuerpos)
Factores Clínicos de Adaptación
Zoonosis (salto de especie): mutaciones que permiten unirse a receptores humanos
Escape inmunológico estructural: cambia epítopos, evade anticuerpos
Evasión antiviral adaptativa: DRMs reducen afinidad fármaco-enzima
Bases Moleculares
Mutación en genes virales → sustitución de aminoácido → cambio estructural
Dianas en VIH-1: Proteasa (PR), Transcriptasa Inversa (RT), Integrasa (IN), Cápside (CA)
Dianas en Influenza: Neuraminidasa (NA), Proteína ácida polimerasa (PA)
Consecuencias de la mutación
Pérdida de afinidad al fármaco (conserva función biológica)
Escape inmunológico (bloquea reconocimiento de anticuerpos)
Principales Mecanismos de Resistencia
Alteración del blanco antiviral
Cambia estructura 3D de la proteína diana
Ej: NA-S247N (Influenza), mutaciones en integrasa/cápside (VIH)
Alteración de la activación del antiviral
Profármacos requieren fosforilación por enzima viral
Ej: mutación en timidina quinasa (Herpes), quinasa UL97 (CMV)
Alteración de enzimas virales
Discrimina entre nucleótidos normales y análogos (fármacos)
Ej: mutaciones en RT del VIH (evitan incorporación de NRTIs)
Alteración de proteínas de envoltura
Evade reconocimiento por anticuerpos (bnAbs)
Mutaciones Compensatorias y Fitness Viral
Mutación de resistencia → reduce fitness (velocidad de replicación)
Mutaciones compensatorias (secundarias): reparan el defecto
Resultado: virus resistente recupera fitness óptimo
Resistencia Cruzada
Una mutación anula varios fármacos de la misma clase
Ej: NNRTI resistente → inutiliza otros NNRTIs no usados
Reduce opciones terapéuticas de rescate
Barrera Genética
Baja: 1 sola mutación anula el fármaco (ej. NA-S247N vs oseltamivir)
Alta: requiere múltiples mutaciones simultáneas (ej. Dolutegravir)
Factores que Favorecen la Resistencia
Dinámica viral: alta replicación + alta mutación (VIH, Influenza)
Presión selectiva subóptima: mala adherencia, dosis incorrectas
Transmisión comunitaria: propagación de cepas resistentes