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Segnalazione Cellulare, Apoptosi e Cellule Staminali - Coggle Diagram
Segnalazione Cellulare, Apoptosi e Cellule Staminali
Recettori e Meccanismi di Trasduzione del Segnale
La segnalazione cellulare coordina le attività cellulari tramite molecole segnale (ligandi) che interagiscono con specifici recettori
Classificazione dei Recettori
Recettori Intracellulari (Citoplasmatici o Nucleari):
Legano molecole piccole e idrofobe in grado di attraversare direttamente il doppio strato lipidico (es. ormoni steroidei, ormoni tiroidei, acido retinoico, Vitamin D3).
Il complesso ligando-recettore trasloca nel nucleo e agisce direttamente come fattore di trascrizione, legando sequenze specifiche di DNA (HRE, Hormone Response Elements).
Recettori di Membrana (per ligandi idrofili):
Recettori Accoppiati a Proteine G (GPCR): Struttura a 7 domini transmembrana. Il legame del ligando induce lo scambio di GDP con GTP sulla subunità α della proteina G trimerica (α,β,γ), la quale si separa dal complesso βγper attivare effettori a valle (es. Adenilato Ciclasi o Fosfolipasi C).
Recettori ad Attività Tirosin Chinasica (RTK): Il legame del ligando (es. fattori di crescita come EGF, IGF) induce la dimerizzazione del recettore e la reciproca autofosforilazione sui residui di tirosina nel dominio citosolico. I residui di fosfotirosina reclutano proteina con domini SH2 (es. Grb2), attivando la cascata delle MAPK (Ras-Raf-MEK-ERK).
Recettori Canale (Ionotropici): Si aprono in risposta al legame con un ligando specifico (es. recettore nicotinico dell'acetilcolina), consentendo il flusso rapido di ioni secondo gradiente elettrochimico.
Secondi Messaggeri e Amplificazione del Segnale
Piccole molecole non proteiche che diffondono rapidamente nel citosol amplificando l'impulso iniziale
AMP Ciclico (cAMP):
Sintetizzato dall'Adenilato Ciclasi a partire da ATP (stimolata da proteine Gαs, inibita da Gαi).
Attiva la Proteina Chinasi A (PKA) rilasciandone le subunità catalitiche, le quali fosforilano bersagli citosolici o la proteina nucleare CREB per regolare la trascrizione.
Degradato in 5′-AMP dalle Fosfodiesterasi (PDE).
Sistema IP3 / DAG e Calcio (Ca2+):
La Fosfolipasi C (PLC) scinde il fosfolipide di membrana PIP2 in due secondi messaggeri:
IP3 (idrofilo): Diffonde nel citosol e si lega ai canali del Ca2+ sul REL, provocando un massivo efflusso di calcio nel citosol.
DAG (lipofilo): Rimane in membrana e, insieme agli ioni Ca2+, attiva la Proteina Chinasi C (PKC).
Il Ca2+ citosolico si lega a proteine sensori come la Calmodulina, la quale attiva le chinasi calcio/calmodulina-dipendenti (CaMK).
Monossido di Azoto (NO) e cGMP:
L'NO sintetizzato dalla NO-sintasi (nella cellula endoteliale) diffonde attraverso le membrane nelle cellule muscolari lisce vascolari, attivando la Guanilato Ciclasi solubile per produrre cGMP, induttore di vasodilatazione via PKG
Morte Cellulare: Apoptosi vs Necrosi
Le cellule vanno incontro a morte attraverso processi fisiologici finemente programmati (apoptosi) o eventi patologici incontrollati (necrosi)
Apoptosi
Fisiologico o di difesa; richiede energia (ATP)
Preservata; invaginazioni ed estroflessioni (blebbing)
Condensazione regolare (picnosi) e frammentazione internucleosomiale ad opera di endonucleasi (frammenti multipli di 180-200 bp)
Fagocitati rapidamente da macrofagi mediante segnali tipo fosfatidilserina ("eat-me signal")
Necrosi
Patologico (traumi, ischemia, tossine); passivo
Persa prematuramente; lisi cellulare
Degradazione casuale e smussata del DNA
Lisi nell'ambiente extracellulare con richiamo di leucociti e reazione infiammatoria
Meccanismo Molecolare dell'Apoptosi: Le Caspasi
L'esecuzione dell'apoptosi si basa su una cascata proteolitica guidata dalle Caspasi (cisteina-proteasi che tagliano dopo residui di acido aspartico)
Via Intrinseca (Mitocondriale):
Innescata da segnali interni (danno al DNA incontenibile via p53, assenza di fattori di crescita, stress ossidativo).
Regolata dalle proteine della famiglia Bcl-2:
Pro-sopravvivenza: Bcl-2,Bcl-xL (inibiscono il rilascio di citocromo c).
Pro-apoptotiche effettrici: Bax,Bak (formano oligomeri e pori nella membrana mitocondriale esterna, MOMP).
Pro-apoptotiche sensori (BH3-only): Bad, Bid, Bim, PUMA (neutralizzano Bcl-2 e attivano Bax/Bak).
Il Citocromo c rilasciato dal mitocondrio nel citosol si lega alla proteina Apaf-1 ed ATP/dATP, formando il complesso oligomerico ad eptamero detto Apoptosoma.
L'apoptosoma recluta e attiva la Caspasi-9 (iniziatrice).
Via Estrinseca (Recettori di Morte):
Innescata dal legame di ligandi extracellulari (es. FasL, TNF-α) ai recettori di morte di membrana (Fas/CD95, TNFR1).
Il dominio di morte intracellulare (DD) del recettore recluta la proteina adattatrice FADD, attivando la Caspasi-8 (o Caspasi-10).
Fase Esecutiva: Le caspasi iniziatrici (8,9) tagliano e attivano proteoliticamente le caspasi esecutrici (3,6,7), le quali degradano in modo irreversibile le strutture chiave della cellula:
Tagliano l'inibitore della DNAsi apoptotica (ICAD), liberando la CAD che frammenta il DNA.
Tagliano le lamine nucleari (collasso del nucleo) e le proteine del citoscheletro.