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39 - Disturbi psichiatrici ad alta compromissione cognitiva: patologie…

- - - - Distruzione graduale, simmetrica e irreversibilmente progressiva dei neuroni
      - Perdita lenta e progressiva di una o più funzioni del sistema nervoso
      - Forme invalidanti, trattate finora solo con farmaci sintomatici
    - - Esordio insidioso: alterazioni precoci così lievi che è impossibile stabilire l'inizio preciso
      - Lenta involuzione dei corpi e delle propaggini cellulari, senza intensa reazione tissutale
      - Esame radiologico: perdita tissutale e aumento delle cavità ventricolari e dello spazio subaracnoideo
    - - Causate da difetto di uno o più geni coinvolti nella differenziazione/funzione del Neuroectoderma
      - Due meccanismi
        
        Malfunzionamento di un gene espresso nel Neuroectoderma
        
        Malfunzionamento di un gene non espresso nel Neuroectoderma ma con manifestazioni neurologiche
    - - Delezione: S. di Prader-Willi, S. di Angelman, distrofie muscolari Duchenne/Becker (65%), S. di Miller-Diecker, Lissencefalia
      - Mutazioni puntiformi: Leucodistrofia x-linked, S. di Charcot-Marie Tooth tipo 1, forme familiari di SLA, Craniostos
      - Espansione di trinucleotide: Distrofia Miotonica, S. X fragile, Atrofia muscolare spino-bulbare, Huntington, Atassia Spino-Cerebellare tipo 1
      - Malattie geneticamente eterogenee: Parkinson e Alzheimer
- - - - Disturbo del SNC da degenerazione di cellule nervose nella sostanza nera (zona profonda del cervello)
      - Queste cellule producono dopamina, neurotrasmettitore che attiva il circuito di controllo del movimento
      - Con riduzione ≥50% dei neuroni dopaminergici → manca adeguata stimolazione dei recettori
    - - Neuroni dopaminergici sofferenti mostrano corpi di Lewy (corpuscoli sferici di alfasinucleina)
      - Caratteristica specifica del Parkinson → fa parte delle sinucleinopatie
      - Stessa percentuale nei due sessi, presente in tutto il mondo
    - - Tremore
      - Acinesia (o bradicinesia)
      - Rigidità
      - Instabilità posturale
    - - Rarefazione neuronale nella pars compacta della sostanza nera (scomparsa dei neuroni pigmentati)
      - Manifestazioni cliniche quando depauperamento neuronale e deplezione dopaminergica ≈ 60%
      - Disturbo multisistemico e multi-trasmettitoriale: strutture olfattorie, autonomiche, limbiche, sensori-motorie
      - Spettro sintomatologico: manifestazioni motorie e non-motorie
    - - Disturbi articolari (dolore, tensione) soprattutto agli arti
      - Deficit soggettivi di forza, affaticamento
      - Sintomi disautonomici (urgenza urinaria, stipsi)
      - Depressione, disturbi motivazionali, alterazioni del comportamento
    - - Sintomi isolati o in combinazione, esordio asimmetrico
      - Bradi/acinesia (micrografia, difficoltà nei movimenti di precisione)
      - Tremore a riposo (intermittente, confinato a dita della mano)
      - Rigidità a "ruota dentata" (dopo prove di attivazione)
      - Diagnosi spesso chiara solo con lo sviluppo dei segni motori negli anni
- - - - Perdita delle funzioni intellettive (ricordare, pensare, ragionare) tale da impedire la vita quotidiana
      - Processo degenerativo: malfunzionamento o perdita di cellule neuronali
      - Demenza senile: atrofia cerebrale diffusa nell'età avanzata
      - Demenza presenile: atrofia cerebrale progressiva dopo i 50 anni (MdA = 60-80% delle demenze)
    - - Progressiva incapacità a svolgere compiti abituali
      - Afasia, disturbi visivo-spaziali, aprassia
      - Disorientamento nel tempo e nello spazio
      - Progressiva richiesta di assistenza
      - Fasi finali: assistenza totale, incontinenza, cachessia, complicanze (fratture, piaghe da decubito, infezioni)
    - - Degenerazione dei neuroni colinergici (rilasciano acetilcolina per memoria e ragionamento)
      - Atrofia causata da deposito intraneuronale di proteina tau e grovigli neurofibrillari
      - Deposito extracellulare di placche di amiloide → distruzione del neurone → deficit colinergico
    - - Aumento del peptide Aβ42 → accumulo sotto forma di placche (Aβ42, Aβ40, proteoglicani)
      - Risposta infiammatoria con citochine → danno cellulare e alterazione dell'omeostasi ionica
      - Squilibrio chinasi/fosfatasi → iperfosforilazione di tau → danno neuronale esteso → demenza
    - - Età, storia familiare di demenza, trauma cranico con perdita di coscienza
      - Presenza di sindrome di Down tra i familiari, depressione
      - Effetto protettivo dell'istruzione: alto livello di istruzione incrementa densità sinaptica corticale e ritarda l'esordio
    - - In parte geneticamente determinata
      - Forma autosomica dominante a insorgenza precoce
        
        Gene APP (precursore dell'amiloide) → cromosoma 21
        
        Gene presenilina 1 → cromosoma 1
        
        Gene presenilina 2 → cromosoma 14
      - Forma ad esordio tardivo
        
        Gene apolipoproteina E → cromosoma 19
- - - - Grave malattia neurodegenerativa, colpisce circa 4/100.000 individui
      - Caratterizzata da movimenti involontari coreici, disturbi psichici e demenza
      - Età di insorgenza variabile (2-90 anni), media circa 40 anni
    - - Degenerazione cellulare nei gangli della base e corteccia cerebrale
      - Con il progredire: coinvolgimento di corteccia e ipotalamo
      - Alterazione delle capacità cognitive (pensiero, giudizio, memoria), dei movimenti e del controllo emotivo
      - Andamento ingravescente: sintomi e disturbo cognitivo peggiorano progressivamente
    - - Ipercinesie coreiche al volto, arti e tronco → segni più tipici
      - Disturbi della deambulazione
      - 5% dei pazienti non sviluppa corea ma rallentamento progressivo dei movimenti (forma rigida)
      - Disartria: alterazione della capacità di articolare il linguaggio, spesso con difficoltà di deglutizione
      - Morte per complicazioni (soffocamento, infezioni), non per la malattia in sé
    - - Gene responsabile: IT15 (interesting transcript 15)
      - Contiene sequenza trinucleotidica CAG ripetuta in numero variabile
      - Cromosomi normali: CAG ripetuta tra 6 e 35 volte (trasmissione mendeliana)
      - Cromosomi che trasmettono HD: CAG ripetuta >40 volte (anche oltre 100)
      - Ripetizioni >36: instabilità meiotica, soprattutto nella spermatogenesi
        
        Di conseguenza aumento del numero di ripetizioni nella trasmissione dai genitori ai figli
- - - - Malattia neurodegenerativa dell'età adulta con progressiva paralisi muscolare
      - Degenerazione dei motoneuroni nella corteccia motoria primaria, tratto corticospinale e midollo spinale
    - - Cellule responsabili della contrazione della muscolatura volontaria
      - Controllano movimento, deglutizione, fonazione e respirazione
      - La loro degenerazione → paralisi progressiva dei muscoli innervati
      - Funzioni sensoriali, sessuali, sfinteriali e (nella maggior parte dei casi) cognitive risparmiate
    - - Coinvolgimento di motoneuroni superiori (centrali, I motoneurone) e inferiori (periferici, II motoneurone)
      - In più regioni del tronco encefalico e del midollo spinale
      - I motoneurone: dalla corteccia cerebrale → via piramidale → midollo spinale (sinapsi col II)
      - II motoneurone: dalle corna anteriori del midollo → periferia → placca neuromuscolare sui muscoli
    - - Eccitotossicità glutammatergica
        
        Glutammato → aumento calcio intracellulare → attivazione enzimatica (endonucleasi, fosfolipasi, ossido nitrico sintetasi)
        
        Culmina nella degenerazione e necrosi cellulare
      - Stress ossidativo: aumento dei radicali liberi
      - Disfunzione mitocondriale
        
        Alterazioni biologiche e biochimiche, aumento calcio mitocondriale
        
        Riduzione dell'attività della catena respiratoria
    - - Demenza nella SLA: 20%
      - SLA e demenza frontotemporale: 5%
      - Deterioramento cognitivo senza demenza (soprattutto fluenza verbale): 10-75%