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Sistema delle Endomembrane e Smistamento Proteico 2 - Coggle Diagram
Sistema delle Endomembrane e Smistamento Proteico 2
Traffico Vescicolare e Proteine SNARE
Tipi di Vescicole di Rivestimento
COPII
Anterogrado: RER → Cis-Golgi
Trasporta proteina neo-sintetizzate pronte per il passaggio al Golgi.
COPI
Retrogrado: Golgi → RER (o da cisterne Trans a Cis)
Recupera proteine fuggite dal RER contenenti la sequenza segnale di ritenzione KDEL (all'estremità C-terminale) e ricicla componenti di membrana.
Clatrina
TGN → Endosomi/Lisosomi
Membrana Plasmatica → Endosomi
Media l'endocitosi recettore-dipendente e il trasporto verso la via degradativa. Le vescicole sono modellate dalla proteina adattatrice (AP) e scisse dalla GTPasi Dinamina.
Meccanismo di Riconoscimento e Fusione tramite SNARE
Indirizzamento tramite Rab-GTPasi
Proteine GTP-leganti superficiali (Rab) garantiscono il primo aggancio (tethering) della vescicola alla membrana bersaglio tramite fattori di ancoraggio.
Accoppiamento v-SNARE / t-SNARE
v-SNARE: Proteina transmembrana incorporata nella parete della vescicola.
t-SNARE: Proteina transmembrana presente sulla membrana target (bersaglio)
Fusione Meccanica
domini citosolici di v-SNARE e t-SNARE si avvolgono strettamente l'uno sull'altro a formare un complesso a 4 eliche rigido (SNAREpin). Questo avvolgimento avvicina i due doppi strati fino ad espellere le molecole d'acqua e forzarne la fusione chimica
Perossisomi
Organelli delimitati da una singola membrana specializzati nelle reazioni ossidative dirette dall'ossigeno molecolare
β-Ossidazione degli Acidi Grassi a Catena Molto Lunga (VLCFA)
A differenza del mitocondrio, il perossisoma avvia la scissione degli acidi grassi aventi più di 20-22 atomi di carbonio, accorciandoli per poi inviarli al mitocondrio
Gestione del Perossido di Idrogeno
Ossidasi: Utilizzano l'ossigeno molecolare per rimuovere idrogeno dai substrati organici, producendo come sottoprodotto il perossido di idrogeno (tossico):RH2+O2-->R+H2O2
Catalasi: Enzima marcatore del perossisoma che neutralizza immediatamente la tossicità dell'acqua ossigenata scindendola in acqua e ossigeno: 2H2O2+2H2O+O2
Endosomi e Lisosomi
Rappresentano il distretto degradativo e di riciclo della cellula
Acidificazione e Idrolasi Acide
Ambiente Acido
Il lume del lisosoma è mantenuto a pH 4.5−5.0 grazie all'azione continua della V-type ATPase (pompa protonica dipendente da ATP) situata sulla sua membrana
Idrolasi Acide
Contiene circa 50 diversi enzimi degradativi (proteasi, nucleasi, lipasi, glicosidasi) che lavorano esclusivamente a pH acido. Questa specificità di pH protegge la cellula in caso di rottura accidentale del lisosoma (al pH citosolico 7.2 gli enzimi risultano inattivi)
Segnale di Indirizzamento M6P
Le proteine lisosomiali ricevono nel Cis-Golgi la marcatura con Mannosio-6-Fosfato (M6P), riconosciuta da recettori specifici nel TGN per il loro confezionamento in vescicole di Clatrina destinate ai lisosomi
Le Tre Vie di Degradazione Lisosomiale
Fagocitosi
Materiale extracellulare di grandi dimensioni (es. batteri o detriti cellulari) viene inglobato formando un fagosoma, che fonde con il lisosoma (fagolisosoma)
Endocitosi
Macromolecole fluide o legate a recettori passano da endosomi precoci ad endosomi tardivi, i quali maturano in lisosomi
Autofagia
Organelli danneggiati o porzioni di citosol vengono avvolti da una doppia membrana generando un autofagosoma, avviato poi alla fusione lisosomiale
Controllo di Qualità e Degradazione Proteica
Le proteine non conformi, danneggiate o non più necessarie vengono eliminate tramite due vie principali
Sistema Ubiquitina-Proteasoma (UPS)
Utilizzato per la degradazione selettiva ed individuale di singole proteine citosoliche, nucleari o riciclate dal RER mediante la via ERAD (ER-associated degradation)
La Cascata dell'Ubiquitinazione
La piccola proteina Ubiquitina viene legata ai residui di Lisina della proteina bersaglio tramite 3 enzimi
E1 (Enzima di Attivazione dell'Ubiquitina)
Attiva l'ubiquitina consumando ATP.
E2 (Enzima di Coniugazione dell'Ubiquitina)
Trasferisce l'ubiquitina su di sé
E3 (Ubiquitina Ligasi)
Riconosce specificamente la proteina bersaglio e catalizza il legame covalente dell'ubiquitina
Polubiquitinazione
L'aggiunta ripetuta di catene di ubiquitina legate tramite la Lisina-48 (K48) costituisce il segnale unico per l'invio al proteasoma
Struttura del Proteasoma 26S
Cappucci Regolatori 19S
Riconoscono la catena di polubiquitina, rimuovono le molecole di ubiquitina per riciclarle e consumano ATP per denaturare (srotolare) la proteina bersaglio facendola scorrere nel canale interno
Cilindro Catalitico 20S:
Contiene le proteasi necessarie per scindere la proteina srotolata in corti oligopeptidi ( di 3−15 amminoacidi)
Autofagia
Meccanismo degradativo ad ampio raggio con cui la cellula ricicla interi organelli (es. mitocondri danneggiati → mitofagia) o grandi aggregati proteici non smaltibili dal proteasoma
Nucleazione e Allungamento
Un segnale di stress metabolo o assenza di nutrienti inibisce la proteina mTORC1, innescando la formazione di una membrana a doppia parete detta Fagoforo
Formazione dell'Autofagosoma
Il fagoforo si allunga attorno alla porzione di citosol o all'organello target da degradare fino a chiudersi in una vescicola a doppia membrana chiamata Autofagosoma
Fusione e Lisi
L'autofagosoma fonde con un lisosoma formando l'Autolisosoma. Gli enzimi lisosomiali degradano la membrana interna e il contenuto, liberando amminoacidi, acidi grassi e nucleotidi nel citosol per il riciclo energetico