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TUBERCOLOSI PEDIATRICA - Coggle Diagram

- - - - Ogni paziente che presenta una diagnosi di TB respiratoria richiede la determinazione del grado di contagiosità.
      - La contagiosità si stabilisce in base alla localizzazione anatomica, che può essere polmonare o laringea.
      - Si valuta in base ai reperti microbiologici, valutando la positività dell'espettorato per bacilli alcool-acido-resistenti o BAAR all'esame microscopico.
      - Si valuta in base ai reperti radiologici, verificando la presenza di cavitazioni, e ad altri elementi che favoriscono la contagiosità come la tosse frequente.
      - I pazienti vengono definiti a contagiosità nulla dopo circa 2-4 settimane di trattamento efficace e ben condotto.
      - I pazienti vengono definiti a contagiosità massima in caso di positività all'esame batterioscopico su espettorato, aspirato gastrico o BAL.
      - I pazienti vengono definiti a contagiosità potenziale in caso di positività della sola coltura su espettorato, aspirato gastrico o BAL.
      - I pazienti vengono definiti a contagiosità trascurabile in caso di negatività persistente sia dell'esame batterioscopico che del saggio colturale.
    - - Il rischio correla con la frequenza, la durata dell'esposizione e la vicinanza alla fonte, fattori legati alla condivisione di spazi confinati.
      - Fattori determinanti sono la ventilazione dell'ambiente e il volume d'aria condiviso con il paziente contagioso.
      - Un classico esempio di alta esposizione è quello che avviene durante i viaggi aerei in cui il volume d'aria condiviso è limitato a causa del ricircolo dell'aria.
      - I livelli di vicinanza vengono suddivisi su tre scale distinte.
      - Contatti stretti definiti come le persone che convivono con il caso o che hanno condiviso lo stesso spazio per almeno 8 ore cumulative in uno spazio piccolo, come i familiari o i compagni di classe.
      - Contatti regolari definiti come le persone che condividono regolarmente lo stesso spazio chiuso.
      - Contatti occasionali definiti come le persone che condividono in modo del tutto occasionale lo stesso luogo chiuso.
    - - Lo sviluppo e il decorso di un'infezione da M. tuberculosis dipendono dalla carica batterica, dalla virulenza del germe e dalla durata dell'esposizione.
      - Fattori chiave dell'ospite sono l'età, con un rischio significativamente maggiore nei bambini sotto i 5 anni e negli adolescenti rispetto agli adulti.
      - Influiscono lo stato del sistema immunitario, la nutrizione e le condizioni socio-economiche.
      - La suscettibilità è condizionata dal substrato genetico dell'individuo esposto, come dimostrato dallo storico disastro di Lubecca.
      - Nel disastro di Lubecca furono vaccinati 251 bambini con un BCG contaminato da micobatterio tubercolare, determinando la morte di 72 neonati mentre 179 non svilupparono malattia o guarirono andando incontro a remissione.
- - - - I macrofagi producono TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-10 e IL-18.
      - Le cellule dendritiche producono IL-12, IFN-gamma e IL-2.
    - - I macrofagi mostrano una capacità di killing intracellulare massima indicata con tre segni più.
      - Le cellule dendritiche mostrano una capacità di killing limitata indicata con un segno più o meno.
    - - I macrofagi presentano una capacità migratoria scarsa indicata con un segno più o meno.
      - Le cellule dendritiche mostrano una capacità migratoria massima indicata con tre segni più.
    - - I macrofagi uccidono il micobatterio senza sviluppo della risposta immunitaria specifica, portando a una condizione di no infezione.
      - Se non riescono ad uccidere il micobatterio si assiste al blocco della fusione lisosoma-fagosoma garantito dal fattore cordale, venendo infine lisati con instaurazione di una risposta flogistica locale.
      - Le cellule dendritiche agiscono come le principali cellule presentanti gli antigeni o APC, inducendo lo sviluppo di una risposta cellulare Th1 micobatterio-specifica.
  - - - Scarsa carica batterica associata a una buona risposta specifica dei linfociti T.
      - Porta alla formazione del granuloma tubercolare che andrà verso la necrosi e poi la calcificazione.
      - L'infezione rimane quindi latente e nel 90% dei casi non si riattiverà mai, garantendo il controllo locale della stessa.
    - - Forte carica batterica associata a una buona risposta specifica dei linfociti T.
      - Porta alla formazione di una lesione essudativa ricca di fibrina, leucociti, monociti e poche cellule epitelioidi.
      - Si formano estese lesioni caseose che possono drenare nei bronchi, permettendo all'infezione di propagarsi attraverso le vie aeree da una zona del polmone a un'altra o all'esterno tramite l'espettorato, configurando la TBC aperta.
    - - La risposta immunitaria è del tutto mancante e si determina uno stato rapidamente mortale.
      - Questa condizione viene definita come tubercolosi disseminata areattiva.
    - - La risposta immunitaria si presenta scarsa e si ha una propagazione linfatica ed ematogena dell'infezione denominata tubercolosi miliare.
      - La propagazione avviene di regola per via linfatica attraverso i vasi linfatici dell'interstizio polmonare fino ai linfonodi satelliti dell'ilo, che comprendono i linfonodi interbronchiali, peribronchiali e paratracheali.
      - La diffusione prosegue per via ematica attraverso i vasi polmonari fino al polmone stesso e al sistema venoso, innescando una circolazione sistemica.
      - Il BK si localizzerà preferenzialmente in organi nei quali è presente un'elevata tensione di O2, quali gli apici polmonari, le epifisi ossee, i reni, le ghiandole surrenali, le meningi e l'apparato genitale.
- - - - Definisce il bambino che ha di recente avuto contatti significativi con un soggetto affetto da malattia tubercolare.
      - Manca tuttavia la prova che sia avvenuta l'infezione nel piccolo ospite.
      - In questa fase il bambino non presenta segni o sintomi di malattia, il test cutaneo alla tubercolina o TST o il test di rilascio di interferone-gamma o IGRA sono negativi e la radiografia del torace è normale.
    - - Definisce il bambino che ha una reazione al test di Mantoux o a un test IGRA positivo, ma nessuna evidenza clinica o radiologica di malattia tubercolare attiva.
      - Essendo una diagnosi di esclusione, in caso di positività dei test immunomediati è necessario sempre eseguire almeno una radiografia del torace per escludere la malattia TB attiva.
      - Sono inclusi in questa categoria i pazienti con segni radiologici di pregressa infezione tubercolare, rappresentati da calcificazioni parenchimali o linfonodali ilari.
    - - Definisce il bambino con infezione tubercolare documentata da Mantoux o IGRA positivi, in cui siano presenti segni clinici o radiologici di malattia tubercolare, che può essere polmonare, extrapolmonare o entrambe.
  - - - Sintomi: febbre comune, sudorazione notturna rara, tosse comune, tosse produttiva rara, emottisi mai presente, dispnea comune.
      - Segni: rantoli comuni, wheezing comune, ottusità alla percussione rara, ridotta penetrazione d'aria comune.
    - - Sintomi: febbre infrequente, sudorazione notturna rara, tosse comune, tosse produttiva rara, emottisi rara, dispnea rara.
      - Segni: rantoli infrequenti, wheezing infrequente, ottusità alla percussione rara, ridotta penetrazione d'aria rara.
    - - Sintomi: febbre comune, sudorazione notturna infrequente, tosse comune, tosse produttiva comune, emottisi rara, dispnea rara.
      - Segni: rantoli rari, wheezing infrequenti, ottusità alla percussione infrequente, ridotta penetrazione d'aria infrequente.
  - - - La progressione è più rapida per l'immaturità del sistema immunitario, per cui la tubercolosi a questa età quasi sempre è miliare e con maggiore mortalità.
      - I sintomi sono aspecifici come febbricola e sudorazione notturna, perdita di peso e tosse, associati a organomegalia, linfoadenopatia e distress respiratorio per interessamento dell'albero bronchiale o polmonare.
      - Non mancano i casi di meningite che possono essere molto gravi e anche fatali, così come di encefalite e linfoadenite.
      - Il quadro si manifesta con un ingrossamento importante dei linfonodi superficiali o a livello paratracheale e mediastinico.
    - - La tubercolosi si manifesta molto più frequentemente con una linfoadenopatia mediastinica ed endobronchiale che può portare a compressione dell'albero respiratorio.
      - Non è rara la tubercolosi miliare, ma risulta meno frequente la meningoencefalite rispetto al lattante.
      - Si registra una bassa incidenza di forme cavitarie, che risultano più frequenti nell'adulto.
    - - Presenta un rischio aumentato durante l'età puberale di sviluppare la malattia per le modificazioni ormonali peculiari.
      - Si registra un'alta incidenza di forme cavitarie apicali.
      - Il quadro si caratterizza per maggiore contagiosità.
      - È frequente il coinvolgimento pleurico con un distress respiratorio piuttosto grave.
      - Mostra la possibilità di una disseminazione ematogena.
    - - L'infezione viene trasmessa al feto per via ematogena per infezione del liquido amniotico, intrapartum tramite aspirazione del liquido amniotico o per contatto diretto con l'endometrio infetto, tuttavia la trasmissione a feto resta molto rara se la mamma è stata trattata adeguatamente in gravidanza.
      - La tubercolosi del neonato ha una mortalità elevatissima e spesso queste forme evolvono in forme miliari e/o a coinvolgimento centrale.
      - Si associano a prematurità, mortalità materna, ritardo di crescita intrauterino e ad una aumentata mortalità prenatale.
      - Per la diagnosi di tubercolosi perinatale il neonato deve presentare almeno uno dei seguenti fattori.
      - Lesioni nella prima settimana di vita, complesso primario a livello epatico, granuloma transcaseoso a livello epatico, tubercolosi della placenta o dell'apparato genitale materno, oppure trasmissione postnatale da contatti infetti.
      - La diagnosi clinica resta molto difficile a queste età, anche perché spesso i segni sono aspecifici con febbre prolungata, distress respiratorio, epatomegalia e scarsa risposta alla terapia antibiotica classica.
- - - - Rappresenta la forma frequente nel lattante ed è caratterizzata da un aumento di dimensione dei linfonodi superficiali sottomandibolari, sopraclavicolari e laterocervicali anteriori.
      - Compaiono dopo 6/9 mesi dopo l'infezione iniziale.
      - I linfonodi appaiono duri, fissi e la cute sovrastante non è eritematosa fino a quando non avviene la suppurazione o il drenaggio spontaneo.
      - Si possono associare sintomi sistemici aspecifici e lievi, che se non assenti, ma prolungati nel tempo comprendono febbre, perdita di peso, astenia e scarsa crescita.
      - La diagnosi differenziale è molto ampia e la linfoadenopatia tubercolare va considerata soprattutto nelle linfoadenopatie importanti almeno superiori a 2cm per 2 che persistono per più di 4 settimane, senza causa apparente.
    - - Forma rara, ma più frequente nel bambino piccolo e nell'immunodepresso, che si presenta subdolamente con febbricola, astenia, perdita di peso, tosse, linfoadenopatia, splenomegalia, lesioni cutanee e tubercoli corioidei retinici al fundus oculi.
    - - Forma particolarmente grave che può essere fatale, soprattutto entro i primi 2 anni di vita, mentre dopo i 2 anni l'incidenza è inferiore ma resta una forma molto seria.
      - Complica il 50% delle forme miliari e spesso insorge a 3/6 mesi dall'infezione con vomito, convulsioni, alterazioni del sensorio fino al coma e al decesso.
      - Il liquor si caratterizza per pleocitosi linfocitaria, ipoglicorachia e iperprotidorachia.
      - Vengono descritti tre stadi di malattia: lo Stadio I presenta alterazioni non specifiche del comportamento determinando una difficile diagnosi.
      - Lo Stadio II vede il coinvolgimento del sistema nervoso centrale piuttosto importante e quindi le manifestazioni di meningite classica con rigidità nucale, l'alterazione dei riflessi, letargia, paralisi dei nervi cranici e una possibile ipertensione endocranica evidenziata da papilledema.
      - Lo Stadio III si caratterizza per coma, convulsioni e anomalie dei movimenti con mortalità elevatissima.
      - Nell'80% si può riscontrare idrocefalo associato alla meningite o un ascesso tubercolare.
    - - Rarissima, anche se in età pediatrica data l'elevatissima irrorazione delle cartilagini di accrescimento è comunque da prendere in considerazione.
      - Si manifesta da 1 a 3 anni dopo l'infezione primaria e coinvolge le grandi articolazioni e le vertebre toraciche e lombari, con lesioni singole se immunocompetente e multiple se immunocompromesso.
      - La diagnosi spesso è ritardata perché nelle fasi iniziali non vi è dolore, che si manifesta solo nel momento in cui vi è una risposta infiammatoria tale da causare edema e riduzione di mobilità.
      - Nelle forme gravi si possono avere anche osteomielite a carico di mani, piedi e coste.
    - - Rara, è associata a malattia cavitaria ma risponde bene alla terapia.
      - La peritonite si manifesta con dolori addominali persistenti, vomito e perdita di peso e si può complicare con ostruzione e perforazione intestinale.
    - - Rara complicanza della diffusione ematogena, è più frequente nei maschi adolescenti e si manifesta con disuria, pollachiuria, dolore al fianco, piuria, macroematuria e nell'80% dei casi idronefrosi.
    - - Molto rara, colpisce soprattutto l'adolescente maschio, con manifestazioni cliniche che possono mimare malattie dermatologiche.
- - - - Consiste nell'iniezione intradermica, a livello della faccia volare dell'avambraccio, di 0,1 ml contenenti 5 unità di derivato proteico purificato tubercolinico o PPD.
      - Dopo circa 48-72 ore si valutano le dimensioni dell'infiltrato dermico, misurando il diametro massimo dell'infiltrato espresso in millimetri, dovuto al reclutamento nel luogo di inoculo del PPD delle cellule T capaci di rilasciare citochine responsabili della formazione dell'infiltrato dermico.
      - La valutazione non è fissa, ma risente di fattori epidemiologici e di rischio propri di ciascun soggetto.
      - Soggetti a basso rischio con età superiore a 5 anni sono considerati positivi con un infiltrato di diametro maggiore o uguale a 15 mm.
      - Soggetti a medio rischio sono considerati positivi con un infiltrato con diametro superiore a 10 mm.
      - I medio rischio comprendono bambini sotto i 6 mesi immigrati da o che hanno vissuto per più di 12 mesi in Paesi ad alta endemia, bambini o adolescenti esposti ad adulti ad alto rischio come i contatti regolari con adulti HIV positivi, bambini con condizioni cliniche favorenti la TB quali diabete, insufficienza renale cronica, leucemia o linfomi, malnutrizione ed età compresa fra 1 e 5 anni.
      - Soggetti ad alto rischio sono considerati positivi con un infiltrato con diametro superiore a 5 mm.
      - Gli alto rischio comprendono i pazienti con infezione da HIV per i quali va fatto il test annualmente e all'immunoricostituzione, i contatti recenti di TB attiva ed i bambini con età inferiore a 1 anno.
      - Il TST presenta una buona sensibilità ma bassa specificità nei vaccinati con BCG e sensibilità ridotta nello stato anergico frequente nell'infanzia e nell'adolescenza.
      - Un altro limite del TST è la possibilità di presentare il cosiddetto effetto booster se ripetuto, che comporta un aumento del diametro non dovuto a una sopravvenuta infezione o reinfezione ma alla riattivazione della memoria immunologica già presente con sensibilizzazione dei linfociti T al PPD.
    - - Sono test in vitro di rilascio di IFN-gamma da parte dei linfociti T posti in contatto con l'antigene, basati sul principio che nei soggetti infettati da MTB i linfociti T producono interferone g specifico se stimolati da specifici antigeni micobatterici tubercolari quali ESAT-6, CFP10 e TB7.7.
      - Quantiferon consiste nel saggio di rilascio in vitro di IFN-gamma dei linfociti T posti in contatto con l'antigene, con un controllo negativo privo di antigene e con un controllo positivo contiene fitoemoagglutinina.
      - I risultati del Quantiferon si interpretano come: assenza di IFN-gamma indica assenza di infezione, presenza di IFN-gamma indica infezione, presenza di IFN-gamma nel controllo negativo indica test non valido, assenza di IFN-gamma nel controllo positivo indica deficit immunitario.
      - T-SPOT-TB consiste nel saggio del numero di linfociti T che producono IFN-gamma.
      - Le linee guida più recenti raccomandano di impiegare in prima battuta il TST e nei casi positivi di aggiungere l'IGRA test per migliorare la specificità, metodologia in due fasi che permette di confermare l'infezione da MT e di evitare inutili trattamenti per false LTBI.
- - - - Pro: basso quantitativo di radiazioni, sensibilità in aumento grazie alla digitalizzazione ed alla doppia proiezione.
      - Contro: se normale non esclude la TB con sensibilità del 39-95% e specificità del 74.4%, comporta il rischio di diagnosi ritardata e rende difficile l'identificazione della lesione di Ghon.
    - - Pro: maggiore accuratezza diagnostica nella TB primaria, identifica segni di attività come l'aspetto ad albero in fiore, versamento pleurico, cavitazioni a parete spessa, consolidamento lobulare, identifica sequele di TB linfo-bronchiali come air trapping, collasso, consolidazione, necrosi e cavitazione, permette una precoce rilevazione della malattia miliare con aspetto a tempesta di neve o opacità a vetro smerigliato.
      - Contro: alti costi biologici ed economici, alta dose di radiazioni con una TC torace che in base all'età può essere paragonata a 85-350 RX torace.
  - - - Evidenzia TB Linfonodale e TB Parenchimale caratterizzata da consolidamento o atelettasia segmentale o distribuzione lobare, con predilezione per il lobo medio e inferiore.
      - Evidenzia TB Miliare con aspetto a tempesta di neve ed opacità a vetro smerigliato.
      - Evidenzia la TB Pleurica che risulta rara sotto i 2 anni di vita.
      - La TC, ma non la RX, evidenzia il tipico complesso di Ghon.
    - - Mostra l'assenza di linfoadenopatia.
      - Evidenzia la TB Parenchimale con predilezione per i lobi superiori, cavitazione, diffusione broncogena, aspetto ad albero in fiore e tubercoloma nel 3-6% dei casi che si presenta come granuloma superiore a 1 cm spesso solitario e con calcificazioni.
      - Evidenzia la TB Pleurica che si presenta frequente nel bambino più grande.
  - - - Definita in presenza di conferma batteriologica della presenza del M. tuberculosis tramite coltura o test XpertMTB/RIF su almeno un campione respiratorio.
    - - Definita quando manca la conferma batteriologica ma sono presenti almeno due criteri tra: segni e sintomi suggestivi di tubercolosi, radiografia del torace coerente con tubercolosi, esposizione a tubercolosi, evidenza immunologica di infezione da M. Tuberculosis, risposta positiva al trattamento antitubercolare.
    - - Definita quando manca la conferma batteriologica e i criteri per la tubercolosi non confermata non sono stati trovati, in presenza o meno di evidenza immunologica.
- - - - Sotto-gruppo D1 (Prima linea): comprende Pirazinamide, Etambutolo e Isoniazide ad alte dosi.
- - - - La terapia iniziale prevede la somministrazione di Isoniazide associata a Rifampicina e Pirazinamide per una durata di 2 mesi
      - Alla fase iniziale segue una fase di mantenimento costituita da isoniazide associata a rifampicina per ulteriori 4 mesi
      - In caso di sospetta resistenza ai farmaci antitubercolari si deve tassativamente iniziare una quadriterapia aggiungendo etambutolo oppure un aminoglicoside
    - - I bambini metabolizzano l'isoniazide ovvero l'INI in modo più rapido rispetto agli adulti
      - Per tale motivo cinetico nei pazienti pediatrici viene raccomandata l'adozione di una posologia più elevata di farmaco
      - L'impiego dell'etambutolo necessita di un'attenta valutazione del rapporto tra rischi e benefici
      - Il motivo della cautela risiede nel fatto che pur essendo la neurite ottica un evento molto raro nell'infanzia risulta difficoltoso effettuare una diagnosi precoce dell'alterata percezione dei colori nel bambino piccolo
    - - In linea generale la terapia si rifà allo stesso schema terapeutico standardizzato utilizzato per i casi immunocompetenti
      - Il protocollo terapeutico si differenzia unicamente per la durata prevedendo un prolungamento del trattamento a 12 mesi complessivi
  - - - DR definisce la presenza di resistenza a un singolo farmaco di prima linea o di seconda linea che non rientri nella definizione di MDR
      - MDR definisce la presenza di resistenza combinata a Rifampicina e Isoniazide
      - PR definisce il quadro di MDR associato alla resistenza ad uno o più farmaci appartenenti agli altri farmaci
      - XDR definisce il quadro di MDR associato alla resistenza ai fluorochinoloni e ad almeno 1 dei farmaci iniettabili
      - TDR definisce la resistenza assoluta a tutti i chemioterapici sia di prima linea che di seconda linea
    - - Dal punto di vista biologico maggiore è la carica batterica presente e maggiore risulta il rischio di sviluppare resistenze
      - Affinché un farmaco sia efficace la percentuale di batteri di TB già resistente all'interno della popolazione infettante deve essere inferiore all'1%
      - La stragrande maggioranza dei casi di TB-MDR riscontrati negli adulti si osserva in soggetti già sottoposti in precedenza a uno o più trattamenti configurando una multiresistenza secondaria
      - Nei bambini la genesi della farmacoresistenza è completamente diversa a causa della bassa carica batterica presente nei foci caseosi come la linfoadenite mediastinica che si attesta a soli 10 alla quarta o 10 alla quinta bacilli
      - Di conseguenza le forme farmacoresistenti nel bambino sono più spesso dovute alla trasmissione diretta di un ceppo MDR proveniente da un paziente adulto che elimina un grosso numero di bacilli pari a 10 alla settima o 10 all'ottava dalle caverne polmonari
  - - - Bedaquilina
      - Delamanid
    - - Acido para-amino-salicilico ovvero PAS
      - Imipenem associato a cilastatina
      - Amoxicillina associata ad acido clavulanico
      - Meropenem
      - Tioacetazone
  - - - Il vaccino BCG è un vaccino vivo costituito da un ceppo attenuato di Mycobacterium bovis
      - Viene utilizzato correntemente in oltre 100 Paesi nel mondo in cui il rischio di contrarre l'infezione tubercolare è elevato
      - Mostra un'elevata efficacia protettiva fino all'80% nei confronti dello sviluppo di meningite tubercolare e di TB miliare nel bambino
      - Il vaccino presenta il limite di perdere efficacia nel corso del tempo
      - Inoltre non vi è una standardizzazione del vaccino per cui la composizione e l'efficacia reale variano da produttore a produttore
      - Le caratteristiche biologiche del BCG indicano che esso non è indirizzato alla prevenzione dell'infezione della TB ma serve solo a evitare nell'infanzia le forme di TB gravi e mortali
      - Questo limite spiega perché il BCG abbia solo marginalmente contribuito alla diminuzione dell'incidenza globale della TB
      - Il vaccino offre una protezione accessoria anche nei confronti di M.leprae e M.ulcerans che è l'agente causa dell'ulcera di Buruli
    - - Nella nostra realtà nazionale la vaccinazione BCG non è indicata per la popolazione generale
      - Il DPR del 7 novembre 2001 numero 465 all'articolo 1 sancisce che la vaccinazione antitubercolare è obbligatoria per l'età pediatrica solo in casi specifici
      - Obbligatoria per neonati e bambini di età inferiore a 5 anni con test tubercolinico negativo che siano conviventi o che abbiano contatti stretti con persone affette da tubercolosi in fase contagiosa qualora persista il rischio di contagio
      - Queste indicazioni di legge restringono l'uso del vaccino ai soli casi in cui persista il rischio reale di contagio
      - Nella pratica clinica risulta difficile stabilire i casi in cui vi sia effettivamente tale rischio soprattutto quando la TB colpisce soggetti che vivono in condizioni socio-sanitarie precarie
      - Nonostante la vaccinazione con BCG sia ancora obbligatoria in questi casi selezionati attualmente il vaccino non è reperibile presso le AUSL
    - - Si registrano con una frequenza compresa tra l'1% e il 10% dei casi complessivi
      - Si manifestano principalmente sotto forma di ulcerazione locale e linfoadenite
  - - - Negli ultimi 25 anni sono state individuate nuove immunodeficienze definite non convenzionali
      - Queste forme si caratterizzano per determinare una suscettibilità ad un patogeno specifico o ad un ristretto spettro di patogeni
      - La condizione viene definita come sindrome mendeliana di suscettibilità alle infezioni micobatteriche ovvero MSMD
      - La MSMD rappresenta una condizione molto rara dal punto di vista epidemiologico
      - Dal punto di vista molecolare è dovuta ad alterazioni genetiche specifiche dell'asse IL-12 / IFN-gamma
      - Clinicamente si caratterizza e si manifesta con lo sviluppo di infezioni severe che possono presentarsi in forma disseminata o localizzata
      - Tali infezioni severe sono causate da parte di micobatteri scarsamente virulenti che non creerebbero patologia nel soggetto sano