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Patologia della Cervice Uterina - Coggle Diagram
Patologia della Cervice Uterina
ISTOLOGIA E CITOLOGIA STRATIFICATA NORMALE
Organizzazione Anatomica
Esocervice: Porzione visibile in vagina, rivestita da epitelio squamoso pluristratificato non cheratinizzante continuo con la mucosa vaginale. Svolge funzione meccanica e protettiva.
Endocervice: Canale interno muco-secernente che conduce alla cavità endometriale. Rivestito da un epitelio cilindrico monostratificato organizzato in ghiandole endocervicali.
Gradiente di Maturazione Verticale (Fissa del Pap-test)
Strato basale e parabasale: Compartimento staminale e replicativo profondo. Cellule piccole, rotonde, con alto rapporto nucleo/citoplasma. Citoplasma basofilo ricco di RNA e ribosomi; nella colorazione del Pap-test captano i coloranti basofili assumendo una tinta blu-celestino o verde-azzurra.
Strato intermedio e superficiale: Compartimento differenziato luminale. Il nucleo va incontro a picnosi (si rimpicciolisce e si inattiva), mentre il citoplasma si espande accumulando glicogeno e tonofibrille (acidi strutturali). Captano i coloranti acidofili del Pap-test, virando cromaticamente verso l'arancione, il rosa o il rosso.
Significato clinico: L'alterazione di questo gradiente cromatico e morfologico (es. cellule bluastre immature in superficie) costituisce il primo marker citologico di displasia.
ECTROPION E ZONA DI TRASFORMAZIONE (L'Anello debole dell'utero)
Ectropion (Ectopia Cervicale): Sotto lo stimolo degli estrogeni (pubertà, gravidanza, contraccettivi), l'epitelio cilindrico endocervicale prolassa verso l'esterno, rivestendo una parte dell'esocervice. Visibile macroscopicamente come un'area rossa e granulosa ("piaghetta").
Metaplasia Squamosa: Processo adattativo di difesa. L'epitelio cilindrico esposto all'ambiente vaginale acido e ai traumi dei rapporti si trasforma; le cellule staminali sottocilindriche (cellule di riserva) proliferano e si differenziano in un nuovo epitelio squamoso pluristratificato.
Zona di Trasformazione (ZT): Area compresa tra la giunzione squamo-cilindrica originaria e la nuova giunzione interna.
Rilevanza Oncologica: Oltre il 95% dei tumori della cervice ha origine nella zona di trasformazione. Le microlesioni frequenti in questa sede permettono al virus HPV di accedere direttamente alle cellule basali staminali immature in attiva replicazione.
PATOGENESI MOLECOLARE DEL VIRUS HPV AD ALTO RISCHIO
Caratteristiche del Virus: Human Papillomavirus, virus non capsulato con genoma a DNA circolare a doppio filamento. Ha un tropismo selettivo assoluto per le cellule squamose basali. È un parassita obbligato che può replicare solo nella fase S del ciclo cellulare dell'ospite.
Le Due Fasi dell'Infezione
Fase Episomiale (Infezione Produttiva Benigna)
Stato del DNA: Il DNA virale rimane libero nel citoplasma come filamento circolare indipendente (episoma).
Controllo molecolare: Il gene virale E2 agisce da freno biologico, controllando e limitando rigorosamente la trascrizione delle onoproteine oncogene E6 ed E7.
Esito morfologico: Causa le alterazioni citopatiche benigne della coilocitosi.
Clinica: Infezione transitoria. Nell'80-90% dei casi il sistema immunitario (linfociti T CD8+) effettua una clearance completa spontanea entro 3-18 mesi, senza lasciare esiti precancerosi.
Fase Integrata (Infezione Trasformante Maligna)
Stato del DNA: Se l'infezione persiste (fumo, immunodepressione), il DNA circolare si rompe sistematicamente a livello del gene E2, integrandoli stabilmente e irreversibilmente nel DNA cromosomico dell'ospite.
Sblocco oncogenico: La perdita funzionale del gene E2 elimina il freno molecolare, scatenando la sintesi incontrollata e massiva delle due onoproteine E6 ed E7.
Meccanismo d'Azione delle Onoproteine E6 ed E7 (Fissa d'Esame)
Onoproteina E6 e l'inattivazione di p53: E6 si lega alla proteina soppressore tumorale p53 insieme al fattore E6-AP (ubiquitina-ligasi). Questo legame eterodimerico etichetta p53, indirizzandola verso la degradazione immediata nel proteasoma 26S. Privata del "guardiano del genoma", la cellula non può più bloccare il ciclo in fase G1 per riparare il DNA né attivare l'apoptosi (via di Bax), acquisendo immortalità replicativa.
Onoproteina E7 e l'inattivazione di pRb: Nello stato sano, la proteina del retinoblastoma (pRb) ipofosforilata (attiva) scherma e blocca il fattore di trascrizione E2F, impedendo la replicazione. E7 si introduce nel nucleo, mostra un'affinità superiore per pRb e la scalza, legandosi ad essa. Il fattore E2F, rimasto libero e costitutivamente attivo, migra sui promotori genetici (DNA polimerasi, cicline A ed E), costringendo la cellula a superare forzatamente il checkpoint G1/S e a replicarsi in modo perpetuo.
Accumulo di p16INK4a come Biomarker (Block-Positive): Come feedback compensatorio al blocco di pRb, la cellula tenta di frenare il ciclo iperproducendo l'oncosoppressore p16. La via è interrotta a valle da E7, quindi p16 si accumula massivamente nel citoplasma e nel nucleo. Una positività diffusa, continua e intensa "a blocco" (block-positive) dall'asse basale alla superficie è il gold standard immunoistochimico per identificare l'integrazione di un HPV ad alto rischio.
Paradosso di Suscettibilità Epiteliale: Il cancro della cervice è estremamente comune, mentre quelli di vulva e vagina sono rari. La vulva è protetta da uno spesso strato corneo compatto cheratinizzante che scherma le cellule basali (richiede grandi traumi profondi). La vagina non ha una zona di transizione dinamica attiva. La cervice possiede la ZT metaplastica instabile, priva di difese strutturali superficiali, dove il virus penetra con estrema facilità.
CLASSIFICAZIONI E CRITERI ISTOMORFOLOGICI PRECURSORI (SIL / CIN)
Evoluzione Tassonomica: Passaggio dal concetto di Displasia (Reagan: lieve, moderata, grave), a quello di Neoplasia Intraepiteliale Cervicale o CIN (Richart: CIN 1, 2, 3), fino all'attuale standard del Sistema Bethesda.
Il Sistema Bethesda (Unificazione Biologica)
LSIL (Lesione Intraepiteliale Squamosa di Basso Grado): Comprende le modificazioni citopatiche dell'infezione produttiva e la vecchia categoria CIN 1 (displasia lieve). Espressione di infezione transitoria, regredisce nel 60-80% dei casi.
HSIL (Lesione Intraepiteliale Squamosa di Alto Grado): Comprende le vere lesioni precancerose obbligate ad alto rischio. Unifica la CIN 2 (displasia moderata) e la CIN 3 / Carcinoma in situ (displasia grave). Basso tasso di regressione, richiede conizzazione escissionale.
Criteri Istologici di LSIL (CIN 1)
Comparto basale: Le alterazioni nucleari, l'ipercromasia, l'aumento del rapporto nucleo/citoplasma e le figure mitotiche bipolari regolari sono confinate rigidamente al terzo inferiore (1/3) della mucosa epiteliale.
Coilocitosi superficiale: Presente nei due terzi superiori (strati intermedi e superficiali). I coilociti mostrano nucleomegalia ipercromatica con contorni irregolari angolati ("nucleo a uva passa"), un ampio e nitido alone perinucleare otticamente vuoto, e una rima periferica citoplasmatica densa ed eosinofila (rosa carico). p16 tipicamente negativa o solo debolmente focale.
Criteri Istologici di HSIL (CIN 2 e CIN 3)
Perdita della polarità cellulare: Le cellule perdono l'orientamento verticale ordinato; i nuclei si dispongono in modo caotico a diverse altezze, determinando pseudostratificazione e affollamento cellulare.
Atipia citologica severa: Inversione del rapporto nucleo/citoplasma (citoplasma ridotto a una sottile rima basofila periferica). Nuclei marcatamente pleomorfi, giganti, con membrane ispessite in modo irregolare e nucleoli prominenti multipli.
Estensione verticale e mitosi atipiche: Nella CIN 2 l'anaplasia raggiunge i 2/3 superiori dell'epitelio. Nella CIN 3 l'assenza totale di differenziazione interessa il 100% dello spessore epiteliale (a tutto spessore), con mitosi atipiche aberranti (tripolari, tetrapolari) fino allo strato superficiale. La membrana basale è perfettamente intatta. Ki-67 vicino al 90-100% a tutto spessore e p16 intensamente block-positive.
CARCINOMA SQUAMOCELLULARE INFILTRANTE DELLA CERVICE
Definizione: Si sviluppa quando le cellule squamose maligne acquisiscono la capacità di digerire la matrice, rompere la membrana basale epiteliale e infiltrare lo stroma cervicale sottostante.
Pattern di Crescita Macroscopica
Forma Esofitica (Vegetante): Cresce verso l'esterno, nel lume vaginale, formando masse papillari o "a cavolfiore", estremamente friabili e sanguinanti al minimo contatto (stillicidio ematico post-coitale o metrorragia).
Forma Endofitica (Infiltrante): Si sviluppa verso l'interno, invadendo lo stroma del canale endocervicale. La cervice appare macroscopicamente ingrandita, dura e lignea, configurando il "collo a barile".
Forma Ulcerata: Ampie aree di necrosi colliquativa superficiale che scavano il muso di tinca, creando crateri rivestiti da detriti necrotici e materiale purulento.
Istopatologia Microscopica e Grading WHO
Struttura: Isole solide, nidi ramificati o cordoni irregolari di cellule squamose anaplastiche che infiltrano diffusamente lo stroma fibro-muscolare, evocando una marcata reazione desmoplastica (fibrosi stromale reattiva).
Grado 1 (Ben differenziato / Cheratinizzante): Ampi nidi cellulari con evidenti ponti intercellulari desmosomiali e abbondanti perle cornee di cheratina lamellare disposta in vortici al centro dei nidi.
Grado 2 (Moderatamente differenziato): Cellule pleomorfe, nidi solidi ampi, cheratinizzazione solo focale o singola cellula (discheratosi), assenza di perle cornee strutturate.
Grado 3 (Scarsamente differenziato): Foglietti solidi compatti di cellule completamente anaplastiche, citoplasma scarso e basofilo, assenza totale di cheratinizzazione, ampie aree di necrosi geografica.
Variante Basaloide del Carcinoma Squamoso (Entità aggressiva)
Struttura: Nidi solidi e cordoni di piccole cellule squamose immature che mimano le cellule dello strato basale o della HSIL.
Caratteri patognomonici: Spiccata palizzata periferica delle cellule sul bordo esterno del nido (allineate verticalmente in modo parallelo) e frequente presenza di necrosi centrale di tipo comedonico (comedo-like) per allontanamento dai vasi nutrienti stromali. Assenza totale di perle cornee.
Definizione Rigorosa di Carcinoma Microinvasivo (Stadio IA FIGO)
Rilevanza: Compito esclusivamente anatomopatologico; permette una chirurgia conservativa (conizzazione) rispetto all'isterectomia radicale.
Criterio di misurazione: La profondità di invasione deve essere misurata al microscopio partendo dalla membrana basale dell'epitelio superficiale (o della cripta invasa) da cui si origina il focolaio infiltrante.
Limiti geometrici rigidi:
Stadio IA1: Profondità di infiltrazione stromale uguale o inferiore a 3.0 mm a partire dalla membrana basale.
Stadio IA2: Infiltrazione stromale compresa tra 3.0 mm e 5.0 mm di profondità.
Carcinoma Infiltrante Franco (Stadio IB): Qualsiasi infiltrazione che superi i 5.0 mm di profondità o che esibisca un'estensione orizzontale superficiale superiore a 7.0 mm.
ADENOCARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA (ENDOCERVICALE)
Inquadramento: Rappresenta il 10-15% dei carcinomi cervicali, in costante aumento relativo. Origina dall'epitelio cilindrico dell'endocervice, associato ai ceppi HPV 16 e 18.
Adenocarcinoma in situ (AIS - Il Precursore)
Struttura: L'architettura generale delle ghiandole endocervicali è conservata, ma il rivestimento mostra marcato affollamento e pseudostratificazione nucleare.
Citologia: Nuclei allungati, ipercromatici, disposti verticalmente, con frequenti mitosi e corpi apoptotici localizzati anche nella porzione apicale.
Criterio secretorio: Perdita della secrezione mucinosa; il muco citoplasmatico scompare e il citoplasma diventa eosinofilo o basofilo cupo. Si osservano gettoni solidi o proiezioni papillari corte nel lume ghiandolare, ma
manca qualsiasi infiltrazione dello stroma interghiandolare
. Intensamente p16 positivo.
Adenocarcinoma Infiltrante di Tipo Endocervicale Usuale (Usual Type)
Caratteristiche: Proliferazione complessa di strutture ghiandolari atipiche e ramificate che infiltrano profondamente lo stroma cervicale.
Architettura Back-to-back: Le ghiandole crescono in modo serrato; lo stroma connettivale interposto scompare e le pareti epiteliali si toccano direttamente schiena contro schiena.
Microscopia: Lumi ghiandolari irregolari, fenestrati o cribriformi. Cellule con pleomorfismo severo, nucleoli prominenti e mitosi atipiche. Esprime stabilmente la Citocheratina 7 (CK7) ed è diffusamente p16 positivo.
Varianti: Tipo intestinale (cellule colonnari alternate a cellule caliciformi/goblet cells che mimano un tumore del colon) e tipo villoghiandolare (papille superficiali esili e sottili rivestite da epitelio cilindrico blando, a prognosi migliore).
Adenocarcinoma a Deviazione Minima (Minimal Deviation / Adenoma Maligno)
Rilevanza: Variante insidiosa, non associata a HPV (p16 negativa). Prognosi severa per via di una difficoltà diagnostica microscopica estrema.
Il "Mimo" Benigno: Dal punto di vista citologico le ghiandole appaiono completamente benigne, prive di atipie nucleari. Sono rivestite da cellule cilindriche monostratificate mature, piene di muco limpido, con nuclei basali piccoli e picnotici, identiche alle ghiandole iperplastiche reattive (tunnel ghiandolari).
Criteri Istologici di Malignità (Come si smaschera):
Le ghiandole hanno forme marcatamente irregolari, distorte, "a gancio" o ad artiglio.
Infiltrano lo stroma cervicale a tutto spessore, penetrando profondamente fino a raggiungere lo strato muscolare profondo della cervice.
Evocano una caratteristica reazione desmoplastica stromale: lo stroma circostante diventa lasso, mixoide o densamente fibroso, reperto assente nelle lesioni benigne.
INFILTRAZIONE LINFOVASCOLARE (LVI) ED ESTENSIONE CLINICA AVANZATA
Diagnosi Istopatologica di LVI (Criteri microscopici per escludere artefatti da taglio)
Criterio 1: I nidi o aggregati solidi di cellule tumorali devono risiedere all'interno di uno spazio vascolare definito, delimitato da un monostrato continuo di cellule endoteliali appiattite.
Criterio 2: Il nido neoplastico deve mostrare una parziale aderenza alla parete endoteliale e deve essere frammisto a elementi figurati del sangue (emazie, piastrine, fibrinogeno) se si tratta di un capillare sanguigno.
Immunoistochimica di Conferma nelle sezioni dubbie:
Infiltrazione vascolare sanguigna/venosa: L'endotelio esprimerà intensamente il marker CD31 o il fattore di von Willebrand, mentre le cellule tumorali saranno negative per questi ma positive per le citocheratine.
Infiltrazione vascolare linfatica stromale: L'endotelio esprimerà selettivamente la Podoplanina (D2-40), un marker specifico delle cellule endoteliali linfatiche, assente nei vasi sanguigni.
Vie di Diffusione ed Estensione Clinica
Estensione diretta locale: Infiltra lateralmente i parametri (tessuti connettivi densi di ancoraggio pelvico), risale verso il corpo uterino o discende invadendo le pareti vaginali. Avanzando, supera i parametri e infiltra la parete posteriore della vescica (anteriormente) e la parete anteriore del retto (posteriormente), creando fistole retto-vaginali o vescico-vaginali.
Disseminazione linfatica: Precoce, verso le stazioni regionali: linfonodi paracervicali, otturatori, iliaci esterni, iliaci interni, fino ai linfonodi iliaci comuni e para-aortici.
Estensione sistemica ematogena: Tardiva, con localizzazioni secondarie a polmoni, fegato e scheletro.
Il Congelamento della Pelvi e l'Insufficienza Renale Ostruttiva (Causa di Morte)
Fisiopatologia: Nei carcinomi cervicali avanzati terminali e non trattati, la massiva infiltrazione bilaterale dello stroma parametrico trasforma l'intera pelvi in una massa solida, dura, lignea e inamovibile ("pelvi congelata").
Compressione ureterale: All'interno di questo blocco vengono inglobati e compressi i due ureteri nel loro decorso retroperitoneale verso la vescica.
Esito fatale: L'occlusione meccanica serrata ed estrinseca blocca il deflusso dell'urina, determinando un quadro istopatologico di ectasia bilaterale dei bacinetti renali (idronefrosi bilaterale), che evolve in atrofia del parenchima renale, annullamento del filtrato glomerulare e insufficienza renale acuta uremica. L'uremia da idronefrosi ostruttiva bilaterale rappresenta la principale causa di decesso nel carcinoma cervicale avanzato.