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Sistema Ematopoietico - Coggle Diagram
Sistema Ematopoietico
- LINFOMI NON HODGKIN A FENOTIPO B MATURO E PRECURSORI
- Linfoma/Leucemia Linfoblastica B (Neoplasia dei Precursori B)
- Caratteristiche: Neoplasia altamente aggressiva (alto grado) costituita da cellule linfoidi immature (linfoblasti B). Neoplasia pediatrica più frequente (picco a 3 anni), responsabile dell'80% delle leucemie acute dei bambini (ridotta nell'adulto). Presentazione usualmente leucemica (midollo osseo e sangue, ove sopprime l'emopoiesi causando anemia, granulocitopenia e piastrinopenia); definita linfoma se la presentazione primaria è linfonodale o mediastinica.
- Morfologia: Popolazione diffusa e monotona di cellule di media grandezza (costituite dal nucleo con scarso citoplasma). Linfoblasti con caratteristica cromatina finemente dispersa ("pulverulenta"), contorno nucleare rotondo o irregolare e nucleoli non evidenti o assenti. Indice mitotico e proliferativo estremamente elevati (numerose mitosi per singolo campo).
- Immunofenotipo: Profilo cardine definito dall'espressione stabile di TdT+ (Terminal deoxynucleotidyl transferase, marker specifico dei precursori blastici sia B che T) associata alla positività per CD34+ (nella maggior parte dei casi) e per CD10+. Condividono i marcatori della linea B precoce CD19+ e CD79a+, con espressione di CD20 variabile.
- Genetica e Prognosi: Curabili tramite chemioterapia poiché i farmaci bloccano le cellule ad alta replicazione. Sottogruppi prognostici precisi: i tumori con iperploidia (>50 cromosomi, specie trisomie 4, 10, 17) o con traslocazione t(12;21) mostrano un'ottima sopravvivenza nei bambini. L'ipoploidia (<44 cromosomi) e la traslocazione t(9;22) che genera il Cromosoma Philadelphia (tipico dell'adulto) conferiscono resistenza alla terapia e prognosi sfavorevole.
- La Forma T (Linfoblastica T): Identica dal punto di vista morfologico. Differenza nella presentazione clinica: il T-linfoblastico si presenta come massa mediastinica in un giovane maschio, mentre il B-linfoblastico si presenta come leucemia acuta nel bambino.
- Leucemia Linfatica Cronica (LLC) / Linfoma a Piccoli Linfociti (SLL)
- Definizione: Medesima entità biologica, definita come un disordine clonale indolente (basso grado) che deriva dai linfociti B mature periferici. Più frequente leucemia dell'adulto nel mondo occidentale (picco alla settima decade, intorno ai 70 anni, assente sotto i 20 anni). Definito Leucemia Linfatica Cronica quando vi è un interessamento predominante del sangue periferico e del midollo osseo; definito Linfoma a Piccoli Linfociti quando la proliferazione clonale è confinata alle stazioni linfonodali senza fase leucemica.
- Morfologia: Architettura linfonodale sovvertita da un tappeto omogeneo e monotono di piccoli linfociti (6-12 micron), lievemente più grandi di un linfocita normale, con nucleo rotondo, poco citoplasma e cromatina condensata a zolle, senza nucleoli. Tratto istologico patognomonico assoluto è la presenza dei centri di proliferazione (pseudofollicoli): nidi o aree focalmente più chiare ad aspetto "nebuloso" costituite dall'aggregazione di prolinfociti e paraimmunoblasti (nucleo chiaro, evidente nucleolo centrale e citoplasma abbondante). Allo striscio di sangue periferico, queste cellule grandi si rompono determinando la comparsa delle ombre cellulari di Gümprecht (smudge cells).
- Immunofenotipo: Esprimono debolmente le IgM di superficie e presentano i marcatori pan-B comuni (CD19+, CD20+ debole, CD79a+, PAX5+). Il profilo aberrante diagnostico è la co-espressione simultanea di CD5+ (marker normalmente T) e di CD23+, associata alla positività per CD43+. Sono strettamente negativi per CD10- e per la ciclina D1.
- Evoluzione e Sindrome di Richter: Nel 5-10% dei casi la LLC/SLL subisce una trasformazione biologica drammatica nota come Sindrome di Richter. Consiste nella trasformazione in un linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) altamente aggressivo, preceduto clinico-morfologicamente da un rapido aumento volumetrico di un singolo linfonodo (dimensioni >3mm), peggioramento della citopenia, comparsa di febbre e calo ponderale.
- Linfoma Linfoplasmocitoide (Linfoma Linfoplasmocitico)
- Caratteristiche: Neoplasia B matura indolente di adulti e anziani; proliferazione diffusa con crescita spesso interfollicolare e seni linfatici liberi che coinvolge midollo osseo, linfonodi e milza. Coincide con la Macroglobulinemia di Waldenström quando la differenziazione neoplastica si associa alla secrezione plasmacellulare di una componente monoclonale sierica di tipo IgM, determinando una grave sindrome da iperviscosità ematica (alterazioni della vista, cefalea, capogiri, alterazioni piastriniche e crioglobulinemia con fenomeno di Raynaud).
- Morfologia: Infiltrato cellulare eterogeneo che riflette la differenziazione dei piccoli linfociti verso le plasmacellule. È composto da piccoli linfociti rotondi frammisti a linfociti plasmacitoidi (nucleo linfocitario, citoplasma basofilo eccentrico) e plasmacellule mature. Caratteristica presenza di inclusioni PAS-positive ricche di IgM intracitoplasmatiche (corpi di Russell) o intranucleari da invaginazione del citoplasma (corpi di Dutcher). Il midollo mostra un pattern di infiltrazione interstiziale diffuso.
- Immunofenotipo: Contemporanea presenza di Ig di superficie e citoplasmatiche (IgM). La quota linfocitaria esprime i marcatori pan-B (CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+), mentre la componente plasmacellulare spegne CD20 e PAX5 ed esprime fortemente CD38+ e CD138+ (Syndecan-1). Il CD79a rimane l'unico marcatore espresso stabilmente lungo tutto lo spettro maturativo. Negativi per CD5 e CD10.
- Diagnosi Differenziale: Si distingue dalla LLC per la massiva differenziazione in senso plasmacellulare delle cellule neoplastiche. Si differenzia dal Mieloma Multiplo per l'assenza totale di lesioni osteolitiche distruttive dell'osso e per una produzione bilanciata tra catene pesanti e leggere (no eccesso di catene leggere libere urinarie o proteinuria di Bence-Jones, né insufficienza renale o amiloidosi secondaria).
- Linfoma a Cellule Mantellari (MCL)
- Caratteristiche: Trae origine dai linfociti B naive situati nella zona del mantello che circonda i centri germinativi dei follicoli. Colpisce maschi adulti-anziani in stadio clinico elevato (Stadio III o IV) coinvolgendo linfonodi, milza, midollo osseo, anello di Waldeyer e, in modo caratteristico, il tratto gastrointestinale sotto forma di lesioni polipoidi multiple (poliposi linfomatosa). Tumore marcatamente più aggressivo del linfoma follicolare, con sopravvivenza mediana di 3-5 anni e scarsa risposta alle terapie.
- Morfologia: Popolazione vagamente nodulare o diffusa che espande il mantello e sostituisce i centri germinativi follicolari. Formato da elementi linfoidi monomorfi di medie dimensioni con scarso citoplasma chiaro, cromatina in piccole zolle e nucleoli incospicui. I nuclei possono essere rotondi o clivati (simili ai centrociti), ma la diagnosi morfologica si pone per la totale assenza di centroblasti o immunoblasti (esclude il linfoma follicolare) e per la mancanza di centri di proliferazione (esclude la LLC). Variante ad altissima malignità definita variante blastoide, con nuclei più grandi, cromatina dispersa ed elevatissimo indice mitotico (sopravvivenza <3 anni).
- Immunofenotipo e Genetica: Esprimono le IgM di superficie e i marcatori pan-B. Condividono con la LLC la positività per CD5+ e CD43+, ma sono strettamente CD23-negative e CD10-negative. Il marker patognomonico assoluto è la forte positività nucleare per la Ciclina D1, causata dalla traslocazione reciproca costante t(11;14), che giustappone il locus del gene CCND1 (o BCL1) sul cromosoma 11 al promotore forte della catena pesante delle immunoglobuline (IGH) sul cromosoma 14, promuovendo il passaggio incontrollato dalla fase G1 alla fase S.
- Linfoma Follicolare (Linfoma a Cellule del Centro Follicolare)
- Caratteristiche: Costituito dalle cellule B mature del centro germinativo (centrociti e centroblasti) che mantiene un pattern di crescita follicolare. Secondo tipo di linfoma più frequente in Europa (20% dei casi) e più comune negli USA (40%). Colpisce l'età adulta con picco alla sesta decade (60 anni); definito linfoma indolente a crescita lenta (sopravvivenza media 7-9 anni).
- Morfologia: Notevole aumento di follicoli neoplastici uniformi, stipati e distribuiti ovunque (colonizzano sia corticale che midollare, superando la capsula nel tessuto adiposo). I follicoli neoplastici sono composti da una miscela di due popolazioni: i centrociti (piccoli linfociti con nucleo clivato, irregolare e nucleoli addossati alla membrana nucleare, che predominano) e i centroblasti (grandi cellule ovali con citoplasma basofilo ricco di RNA e nucleoli disposti in periferia). Mancano completamente i macrofagi a corpi tingibili (assenza di cielo stellato) e la polarizzazione dei centri germinativi.
- Gradazione Istologica (Grading): Il patologo deve contare il numero di centroblasti per campo ad alta risoluzione (hpf):
- Grado I: Da 0 a 5 centroblasti per campo.
- Grado II: Da 6 a 15 centroblasti per campo.
- Grado III: Più di 15 centroblasti per campo. Si suddivide in 3A (se sono ancora associati i centrociti nel follicolo) e 3B (se il follicolo è composto interamente da centroblasti, configurandosi come un linfoma aggressivo di alto grado). La perdita del pattern nodulare a favore di aree diffuse indica progressione; tende a trasformarsi in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) nel 30-40% dei casi.
- Infiltrazione Midollare: Coinvolto nel 40% dei casi con distribuzione topografica specifica: l'aspetto paratrabecolare (i noduli tumorali si dispongono a manicotto aderendo alle trabecole ossee); il 95-99% degli infiltrati midollari paratrabecolari deriva da un linfoma follicolare.
- Immunofenotipo e Genetica: Esprimono le Ig di superficie, i marcatori pan-B (CD20+, CD79a+, PAX5+) e i marcatori tipici del centro germinativo (CD10+ e BCL6+). Sono CD5-negative. Criterio diagnostico assoluto per la diagnosi differenziale è la positività per la proteina BCL2 all'interno del follicolo neoplastico (nel 75-95% dei casi, prevalentemente nei gradi I e II), sempre negativa nelle forme reattive. Causata dalla caratteristica traslocazione reciproca t(14;18), che giustappone il gene BCL2 sul cromosoma 18 al locus delle catene pesanti delle Ig (IGH) sul cromosoma 14, determinando il blocco dell'apoptosi.
- Linfoma Follicolare Pediatrico: Entità clinico-patologica separata dalla forma dell'adulto. Colpisce i bambini localizzandosi all'anello di Waldeyer, ai linfonodi latero-cervicali o al testicolo. Morfologicamente si presenta come un linfoma di alto grado (Grado 3, composto da centroblasti) ma associato a basso stadio clinico (lesione isolata) ed è facilmente curabile. Esprime CD10 e BCL6, ma è costantemente negativo per la proteina BCL2 e privo della traslocazione t(14;18). DD con follicoli reattivi posta per la totale assenza di macrofagi a corpi tingibili nella forma pediatrica neoplastica.
- Localizzazione Non Nodale: Può colpire la milza (polpa bianca) e raramente il tratto gastro-enterico (sotto forma di polipi). Esiste anche una variante cutanea primaria.
- Linfomi della Zona Marginale
- Caratteristiche: Traggono origine dalle cellule B di memoria post-centro germinativo situate nella zona marginale disposta perifericamente al mantello. Esprimono gli antigeni della serie B (CD19+, CD20+, CD22+) e si caratterizzano per la negatività per i marcatori CD5-, CD10- e CD23-. Il genotipo mostra frequentemente la trisomia 3 e, nelle forme extranodali, la traslocazione t(11;18).
- Le Tre Varianti Anatomo-Cliniche:
- Linfoma della Zona Marginale Extranodale di tipo MALT: Forma più frequente dei linfomi extranodali, costituito da cellule B eterogenee, incluse cellule della zona marginale (centrociti-simili), piccoli linfociti, plasmacellule monoclonali (nel 40%) e sparse cellule monocitoidi dal citoplasma chiaro.
- Eziopatogenesi ed Infezione Cronica: Si sviluppano in tessuti normalmente privi di tessuto linfoide organizzato nativo, acquisito a seguito di una malattia infiammatoria cronica o autoimmune. Stretta associazione causale tra stimolo infettivo/autoimmune e sede di insorgenza:
- Stomaco (70% dei casi totali di MALT): Associato all'infezione cronica da Helicobacter pylori.
- Piccolo Intestino: Associato a infezione da Campylobacter jejuni.
- Cute: Associato a infezione da Borrelia burgdorferi.
- Annessi Oculari/Orbitali: Associati a infezione da Chlamydia psittaci.
- Ghiandole Salivari e Tiroide: Associati rispettivamente alla Sindrome di Sjögren e alla tiroidite di Hashimoto.
- La Lesione Linfoepiteliale: Il segno istologico patognomonico riscontrabile nelle biopsie mucose; le cellule neoplastiche infiltrano l'epitelio delle ghiandole mucose, andando a sostituire, distruggere e frammentare le strutture ghiandolari, reperto mai riscontrabile nel tessuto linfoide infiammatorio normale.
- Clinica e Regressione: Malattia localizzata (Stadio I o II) ad andamento indolente (sopravvivenza a 10 anni del 75-80%). Nelle fasi iniziali, l'eradicazione mirata dell'agente tramite terapia antibiotica (es. per H. pylori o doxiciclina per Chlamydia) rimuove lo stimolo antigenico determinando la completa regressione e scomparsa del linfoma.
- Meccanismo Molecolare: Presenza della traslocazione t(11;18) (frequentissima nel MALT gastrico), che unisce il gene inibitore dell'apoptosi API2 sul cromosoma 11 con il gene MLT sul cromosoma 18, oppure delle traslocazioni t(14;18) e t(1;14). Tutte queste alterazioni provocano l'attivazione costitutiva e aberrante del fattore pro-infiammatorio NF-kB. Nei casi privi di traslocazione, NF-kB è attivato dalla risposta immunitaria all'infezione da H. pylori, motivo per cui l'eradicazione spegne NF-kB e il tumore regredisce. Se acquisisce le traslocazioni, l'attivazione di NF-kB diventa indipendente dallo stimolo batterico e l'eradicazione antibiotica non induce la regressione.
- Linfoma della Zona Marginale Nodale: Variante meno frequente, caratterizzata da una proliferazione primitiva confinata all'interno dei linfonodi (linfoma a cellule B monocitoidi), strutturalmente simile al MALT ma priva delle lesioni linfoepiteliali e localizzata esclusivamente nel parenchima linfonodale.
- Linfoma della Zona Marginale Splenico: Colpisce elettivamente la milza, sviluppandosi attorno ai centri germinativi della polpa bianca con successiva infiltrazione diffusa dei cordoni della polpa rossa. Mostra una distribuzione midollare specifica, caratterizzata da una modalità di crescita intrasinusoidale (le cellule neoplastiche stipano il lume dei sinusoidi vascolari del midollo). Quando si associa a linfocitosi ematica, le cellule neoplastiche circolanti presentano sottili proiezioni citoplasmatiche superficiali, configurando il quadro del linfoma splenico con linfociti villosi.
- Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL)
- Caratteristiche: Linfoma non Hodgkin più frequente in assoluto, costituendo il 30-40% di tutte le neoplasie linfoproliferative dell'adulto. Età mediana alla sesta decade (60 anni), ma riscontrabile anche nei bambini. Proliferazione altamente aggressiva, caratterizzata dalla comparsa di una massa nodale o extranodale (encefalo, tratto gastrointestinale, ossa) che si ingrandisce molto rapidamente. Potenzialmente curabile ed eradicabile tramite regimi chemioterapici aggressivi poiché i farmaci bloccano le cellule ad elevato indice proliferativo.
- Definizione Morfologica: Proliferazione diffusa (che cancella completamente la struttura del linfonodo) costituita da cellule B neoplastiche di grandi o medie dimensioni, il cui nucleo presenta un volume pari a più del doppio del volume del nucleo di un piccolo linfocita normale, o una dimensione nucleare maggiore o uguale a quella del nucleo di un macrofago tessutale sano. Cellule con nuclei ad aspetto vescicolare (cromatina dislocata a ridosso della membrana nucleare), prominenti nucleoli, citoplasma basofilo o chiaro ed un indice mitotico e proliferativo (Ki-67) da moderato a elevatissimo (60-80%).
- Sottotipi Citologici: In base alla morfologia del nucleo si distinguono i centroblasti (nucleo ovalare con 2-3 nucleoli addossati alla membrana nucleare) e gli immunoblasti (grandi cellule dotate di un singolo ed enorme nucleolo situato perfettamente al centro del nucleo). Nella variante anaplastica si osserva spiccata irregolarità nucleare associata alla positività aberrante per l'antigene CD30, ponendo problemi di DD con il linfoma di Hodgkin. Nel sottotipo T-cell rich B-cell lymphoma, le grandi cellule B neoplastiche sono scarse e isolate, completamente sommerse da un massivo infiltrato reattivo non clonale di piccoli linfociti T.
- Sottoclassificazione Biologica (Algoritmo di Hans): Obbligatoriamente suddivisi tramite uno schema immunoistochimico basato su quattro anticorpi per definire la prognosi:
- Tipo Centro Germinativo (GCB): Definito dalla positività per CD10+ e per BCL6+ (marker dei centroblasti) associata all'espressione della proteina LMO2. Questo sottotipo esibisce una prognosi nettamente migliore.
- Tipo Non-Centro Germinativo (ABC / Attivato): Cellule negative per i marker del centro germinativo, che esprimono frequentemente proteine tardive come il CD138+ (Syndecan-1) tipico degli immunoblasti. Questo sottotipo è marcatamente aggressivo e associato a una prognosi sfavorevole.
- Genotipo e Profilo "Double-Expressor": Mostra riarrangiamenti stabili dei geni BCL6 (nel 40%) e BCL2 (nel 30%, frequente se il DLBCL deriva dalla transformación di un precedente linfoma follicolare). I casi che mostrano all'immunoistochimica una simultanea immunoreattività positiva per la proteina BCL2 associata all'iperespressione della proteina MYC vengono definiti linfomi a doppia espressione (double-expressor) ed esibiscono un effetto prognostico severamente sfavorevole.
- Linfoma a Grandi Cellule Primitivo del Mediastino (Timico)
- Caratteristiche: Variante distinta di DLBCL che insorge elettivamente nel mediastino antero-superiore, originando dai linfociti B residenti nel timo. Colpisce prevalentemente le donne in giovane età (quarta decade, 30-40 anni) manifestandosi come una massa marcatamente invasiva che infiltra le vie aeree e i grossi vasi, scatenando la sindrome della vena cava superiore.
- Morfologia: Composto da grandi cellule chiare simili a centroblasti o a grandi centrociti, spesso con nuclei multilobati e cellule Reed-Sternberg-simili. Il tratto istologico patognomonico è la presenza di una sclerosi organizzata in fini bande connettivali che attraversano il tessuto suddividendo le cellule neoplastiche in piccoli nidi o alveoli.
- Immunofenotipo: Esprimono stabilmente i marcatori pan-B, mostrano una positività variabile e debole per il CD30+, ma sono costantemente negativi per il CD15-, criterio fondamentale che permette di porre diagnosi differenziale con la variante scleronodulare del linfoma di Hodgkin. Difficilmente responsivo alla terapia comune e tende a recidivare invadendo reni, ovaie e fegato.
- Caratteristiche: Neoplasia linfoide altamente aggressiva (alto grado) costituita da cellule B mature che origina dalle cellule B centrofollicolari. Costituisce una vera e propria emergenza ematologica; la sua cinetica di crescita richiede una diagnosi istopatologica tassativa entro 24 ore dal sospetto clinico per avviare immediatamente la terapia ed evitare la compressione di organi vitali.
- Le Tre Varianti Epidemiologiche ed Eziologiche:
- Sottotipo Endemico (Africano): Colpisce i bambini nelle aree equatoriali africane; mostra una predilezione assoluta per le ossa della mandibola e del mascellare e presenta il genoma del virus di EBV nel 100% dei casi.
- Sottotipo Sporadico (Non-Endemico): Colpisce bambini e giovani adulti; si presenta come una massiva neoplasia extra-nodale localizzata a livello addominale (interessando selettivamente la regione dell'ileo distale, del cieco e del mesentere). Il genoma di EBV è dimostrabile in meno di un quarto dei casi (<25%).
- Sottotipo Associato a Immunodeficienza: Tipico dei pazienti affetti da AIDS o che hanno subito un trapianto; esordisce sotto forma di leucemia acuta a cellule blastiche (L3-ALL).
- Morfologia: Crescita diffusamente infiltrante caratterizzata da una assoluta monotonia ed uniformità cellulare (cellule disposte a mosaico, appaiono tutte identiche tra loro). Composto da cellule di grandezza media (10-25 micron), con nuclei perfettamente rotondi o ovali e una disposizione della cromatina condensata in zolle grossolane (cromatina "clumped"), associata a 2-5 nucleoli evidenti. Il citoplasma è scarso, intensamente basofilo e contiene caratteristici vacuoli lipidici visibili sui preparati citologici.
- L'Aspetto a "Cielo Stellato": A basso ingrandimento il tessuto esibisce il classico e monumentale aspetto a cielo stellato. Espressione diretta della biologia del tumore: all'altissimo indice proliferativo si associa un tasso di apoptosi spontanea stratosferico. Il microambiente si riempie di una miriade di grandi macrofagi reattivi benigni che fagocitano continuamente i detriti nucleari delle cellule tumorali morte; i loro ampi citoplasmi chiari risaltano nettamente sullo sfondo densamente blu-violaceo delle cellule di Burkitt, mimando stelle nel cielo.
- Criterio Proliferativo e Genetico: Per porre diagnosi, l'indice di proliferazione valutato tramite Ki-67 deve essere tassativamente pari al 100% (tutte le cellule neoplastiche sono in fase attiva di ciclo cellulare). Dal punto di vista molecolare, la malattia si caratterizza per la presenza costante della traslocazione dell'oncogene c-MYC dal cromosoma 8 al cromosoma 14 nella regione delle catene pesanti, t(8;14), o meno comunemente sui loci delle catene leggere sui cromosomi 2 o 22.
- Immunofenotipo: Esprimono i marcatori pan-B comuni, mostrano una forte positività per il CD10+ (conferma l'origine dal centro germinativo) ed una positività per BCL6, mentre sono costantemente CD5-negative, CD23-negative e marcatamente negative per la proteina anti-apoptotica BCL2. La negatività per BCL2 è un criterio differenziale obbligatorio rispetto al linfoma follicolare ad alto grado.
- IL LINFONODO NORMALE E LE LINFOADENITI REATTIVE
- Definizione: Organi linfoidi periferici capsulati che fungono da filtri biologici per la linfa e da centri per l'innesco delle risposte immunitarie.
- Popolazioni Compartimentalizzate:
- Linfociti B: Originati dal midollo osseo, migrano in territori specifici.
- Linfociti T: Di derivazione timica, migrano in territori distinti.
- Cellule Presentanti l'Antigene (APC): Popolazione in continuo rinnovamento tramite traffico linfocitario (macrofagi, cellule dendritiche, cellule interdigitate).
- Organizzazione del Parenchima (Le Tre Regioni)
- Zona Corticale: Compartimento B-dipendente occupato da aggregati detti follicoli linfatici. I follicoli primari contengono piccoli linfociti B a riposo e FDC. I follicoli secondari contengono il centro germinativo (risposta alle noxe patogene) e la zona mantellare scura (linfociti B naive ricircolanti).
- Zona Paracorticale: Territorio T-dipendente profondo alla corticale. Contiene linfociti T, macrofagi e APC. Caratterizzato da venule ad alto endotelio (HEV) con rivestimento cuboidale; il loro aumento indica un processo attivo.
- Zona Midollare: Organizzata in cordoni midollari (ricchi di plasmacellule mature, macrofagi e linfociti) separati da ampi seni midollari.
- Circolo della Linfa: Penetra dai vasi afferenti -> seno sottocapsulare -> seni corticali e midollari -> esce dai vasi efferenti all'ilo.
- Inquadramento Generale delle Linfoadeniti Reattive
- Definizione: Processi infiammatori acuti o cronici del linfonodo scatenati da patogeni (virus, batteri, funghi, protozoi).
- I Quattro Pattern Istologici Fondamentali (Permettono di risalire alla causa eziologica):
- Follicolari: Il processo interessa prevalentemente l'area corticale e i follicoli.
- Sinusali: Il processo interessa principalmente i seni linfatici della corticale e della midollare.
- Interfollicolari o Miste: Il processo coinvolge la zona paracorticale e gli spazi compresi tra i follicoli.
- Diffuse: Il processo infiammatorio altera diffusamente l'intera architettura linfonodale.
- Linfoadeniti a Pattern Follicolare (Iperplasia Follicolare)
- Definizione: Aumento del numero e delle dimensioni dei follicoli linfoidi secondari. È la forma più frequente e aspecifica.
- Citologia del Centro Germinativo Iperplastico (Spiccata eterogeneità cellulare indicativa di benignità):
- Centroblasti: Linfociti B grandi, rotondi, con citoplasma basofilo e nucleoli addossati alla membrana; proliferano attivamente.
- Centrociti: Linfociti B più piccoli e clivati (nucleo con incisura/fessura) che seguono i centroblasti nella maturazione.
- Cellule Dendritiche Follicolari (FDC): Cellule stromali ramificate, binucleate o multinucleate, con nuclei pallidi e nucleolo centrale; immunofenotipo CD21+ e CD23+.
- Macrofagi con corpi tingibili: Grandi cellule contenenti detriti cellulari apoptotici derivanti da linfociti B andati incontro a carioressi.
- Linfociti T Helper Follicolari: Piccola quota di linfociti T positivi per CD3 e CD57 (o PD1) all'interno del follicolo B-dipendente.
- Reperti Morfologici Cardine del Processo Reattivo (Diagnosi differenziale con Linfoma Follicolare):
- Aspetto a "Cielo Stellato": Determinato da macrofagi carichi di corpi tingibili chiari su sfondo basofilo di linfociti proliferanti.
- Polarizzazione del Centro Germinativo: Espansione asimmetrica verso l'antigene; zona scura (centroblasti proliferanti lato midollare) e zona chiara apicale (centrociti e macrofagi lato capsulare).
- Conservazione della Struttura: Follicoli variabili per forma e volume ma mantengono una zona mantellare definita e aree interfollicolari sane, senza superare la capsula.
- Negatività per BCL2: Le cellule B del centro germinale reattivo mantengono CD20+, CD10+, BCL6+ ma sono BCL2-negative (l'apoptosi deve essere libera di eliminare i cloni difettosi). Il mantello è invece BCL2-positivo.
- Cellule B Monocitoidi: Proliferazione di cellule B (CD20+, CD68-) nei seni corticali e trabecolari con nucleo reniforme e citoplasma chiaro. Tipica di: toxoplasmosi, infezione da HIV, linfoadenite da CMV e malattia da graffio di gatto.
- Forme Specifiche di Linfoadenite Follicolare
- Artrite Reumatoide (e disordini autoimmuni): Follicoli ingranditi con netta predominanza di centrociti, intensa plasmocitosi inter- ed intrafollicolare, e neutrofili nei seni linfatici.
- Linfoadenite Luetica (Sifilide Secondaria): Iperplasia follicolare con plasmocitosi interfollicolare massiva. Tratti distintivi: marcata fibrosi capsulare e trabecolare, piccoli granulomi sarcoidei o suppurativi paracorticali, prominente endoarterite o venulite (infiltrato linfocitario che ispessisce i vasi interfollicolari). Conferma con colorazione d'argento di Warthin-Starry.
- Malattia di Castleman (Condizione linfoproliferativa localizzata o multicentrica):
- Forma Ialino-Vascolare: Localizzata e asintomatica in giovani adulti. Follicoli aumentati con centri germinativi atrofici (FDC ed endoteliali). Zona del mantello espansa in strati concentrici ad aspetto a "bulbo di cipolla". Vasi interfolcolari ialinizzati penetrano ad angolo retto nel centro atrofico creando l'aspetto a "lecca-lecca" (lollipop sign).
- Variante Plasmacellulare: Ogni età, sede addominale o mediastinica con sintomi sistemici da ipersecrezione di citochine. Iperplasia follicolare associata a un tappeto denso di plasmacellule mature interfollicolari.
- Forma Multicentrica: Sistemica, aggressiva, associata a infezione da HIV e interazione con il virus HHV-8.
- Progressiva Trasformazione dei Centri Germinativi (PTGC): Ingrandimento isolato in giovani adulti. Noduli grandi formati da piccoli linfociti della zona mantellare che invadono e frammentano i centri germinativi. Mima al microscopio i linfomi, ma l'infiltrato è polimorfo reattivo.
- Linfoadeniti a Pattern Sinusale
- Istiocitosi dei Seni: Comune e aspecifica. Seni distesi da massiva proliferazione di istiociti (macrofagi) benigni con citoplasma eosinofilo. Tipica dei linfonodi che drenano tumori solidi (fagocitosi di detriti).
- Sindrome da Emofagocitosi: Complessa e spesso fatale per iperattivazione macrofagica. Tapi: associata a infezioni, a tumori maligni (linfomi T o NK) o forme familiari. Istologia: progressiva deplezione linfocitaria e seni riempiti di istiociti carichi di eritrociti integri (emofagocitosi), piastrine o cellule emopoietiche, con citopenie periferiche.
- Malattia di Rosai-Dorfman (Istiocitosi dei Seni con Massiva Linfoadenopatia): Linfoadenopatia massiva bilaterale indolore latero-cervicale con sintomi sistemici. Istologia: monumentale dilatazione dei seni occupati da grandi istiociti eosinofili con nuclei ipocromatici. Reperto patognomonico è la emperipolesi (cellule infiammatorie intatte come piccoli linfociti ed eritrociti nel citoplasma dell'istiocita, non racchiuse in vacuoli digestivi). Tessuto ricco di plasmacellule e fibrosi. Istociti S100+ ma CD1a negativi (DD con Istiocitosi a cellule di Langerhans).
- Linfoadeniti a Pattern Interfollicolare (Paracorticale e Misto)
- Caratteristiche: Espansione della zona paracorticale T-dipendente. Popolazione polimorfa di piccoli linfociti T, quota di linfociti B, immunoblasti, cellule dendritiche interdigitate e venule ad alto endotelio (HEV) prominenti.
- Linfoadenite Dermatopatica: In stazioni che drenano lesioni cutanee croniche. Grandi noduli pallidi nella paracortex con cellule dendritiche interdigitate, cellule di Langerhans (S100+) e istiociti carichi di pigmento melaninico (melanofagi) o ferro. DD con metastasi da melanoma.
- Linfoadeniti Granulomatose Necrotizzanti
- Tubercolosi: Granulomi necrotizzanti strutturati. Centro occupato da necrosi caseosa (amorfa ed eosinofila), circondata da corona di istiociti epitelioidi e cellule giganti di Langerhans (nuclei in periferia a ferro di cavallo).
- Malattia da Graffio di Gatto (Cat-Scratch Disease): Causata da Bartonella henselae tramite graffio. Granulomi suppurativi con necrosi centrale ricca di neutrofili (pus) circondati da istiociti a palizzata; iperplasia dei follicoli e cellule B monocitoidi nei seni.
- Linfogranuloma Venereo: Causata da Chlamydia trachomatis, linfoadenopatia inguinale. Granulomi suppurativi con ascessi stellati ricchi di neutrofili, circondati da cellule epitelioidi e fibroblasti. DD basata sulla sede anatomica rispetto al graffio di gatto.
- Linfoadeniti Granulomatose Non Necrotizzanti
- Sarcoidosi: Completa sostituzione del parenchima da parte di granulomi non necrotizzanti (nudi) composti da cellule epitelioidi e cellule giganti con scarsa corona linfocitaria, in totale assenza di necrosi. Nel citoplasma delle cellule giganti sono presenti i corpi di Schaumann (laminazioni concentriche calcificate di ferro e calcio) e i corpi asteroidi (filamenti disposti a stella).
- Altre Forme Specifiche Interfollicolari
- Malattia di Kimura: Infiammazione cronica in giovani maschi asiatici (masse testa-collo, ghiandole salivari e linfonodi) con eosinofilia e IgE elevate. Iperplasia follicolare florida con IgE nei centri germinativi. Tratto patognomonico: espansione interfollicolare ad opera di un infiltrato massivo di linfociti, plasmacellule e ascessi eosinofili.
- Linfoadenite da Toxoplasmosi: Da carne cruda o feci di gatto, linfonodi latero-cervicali. Triade morfologica patognomonica: 1. Iperplasia follicolare con grandi centri germinativi; 2. Piccoli granulomi lassi (<20 istiociti epitelioidi) senza necrosi né cellule giganti vicino ai follicoli (granulomi floridi pericorticali); 3. Iperplasia di cellule B monocitoidi nei seni.
- Malattia di Kikuchi (Linfoadenite Istiocitaria Necrotizzante): Donne giovani con linfoadenopatia cervicale e febbre, autolimitante. Aree focali di necrosi nella paracortex caratterizzate dalla totale assenza di granulociti neutrofili. La necrosi contiene detriti nucleari da carioressi ed è circondata da istiociti (nucleo ricurvo a "C"), immunoblasti e monociti plasmocitoidi. Natura polimorfa indica benignità.
- Linfoadeniti a Pattern Diffuso
- Caratteristiche: Causano un sovvertimento subtotale dell'architettura nodale e mostrano immunoblasti con caratteristiche citologiche atipiche, mimando i linfomi.
- Mononucleosi Infettiva (Prototipo della categoria)
- Eziologia: Causata da virus di Epstein-Barr (EBV) in adolescenti e giovani adulti.
- Istologia ed Evoluzione delle Fasi:
- Fase Iniziale: Follicoli reattivi iperplastici nella corteccia.
- Fase Avanzata: Massiva espansione della paracortex che oblitera i follicoli (pattern diffuso). Infiltrato composto da piccoli linfociti, plasmacellule, istiociti e un numero elevatissimo di grandi cellule immunoblastiche con nucleolo centrale prominente. Questi immunoblasti sono binucleati e somigliano ingannevole alle cellule di Reed-Sternberg o ai linfomi a grandi cellule. Seni dilatati con linfociti B e immunoblasti, e necrosi di singole cellule.
- Diagnosi Differenziale Immunoistochimica:
- L'infiltrato è policlonale ed eterogeneo (a differenza dei linfomi monoclonali): grandi immunoblasti sia di linea B (CD20+) che di linea T (CD3+, CD8+).
- Gli immunoblasti Reed-Sternberg-simili della mononucleosi sono CD30+ ma marcatamente CD15-. Il linfoma di Hodgkin classico esprime invece stabilmente sia CD30 che CD15.
- IL LINFOMA DI HODGKIN (LH)
- Definizione e Concetti Generali
- Natura: Neoplasia linfoide monoclonale maligna che nel 98% dei casi deriva dai linfociti B del centro germinativo.
- Il Paradosso Oncologico: Le cellule propriamente neoplastiche (cellule mononucleate di Hodgkin e cellule multinucleate di Reed-Sternberg) costituiscono una quota esigua (1-5%) della massa tumorale. Il restante 95-99% è un infiltrato infiammatorio reattivo non neoplastico (piccoli linfociti T e B, plasmacellule, istiociti, fibroblasti, neutrofili ed eosinofili) richiamato dalle citochine delle cellule tumorali.
- Modalità di Diffusione: Origina quasi sempre da un singolo gruppo assiale di linfociti (cervicali, sopraclaveari, mediastinici) e diffonde in maniera ordinata per contiguità anatomica ai linfonodi vicini. I LNH colpiscono invece stazioni multiple in modo non contiguo (diffusione saltatoria) con frequente coinvolgimento dell'anello di Waldeyer, linfonodi mesenterici e sedi extranodali.
- Morfologia delle Cellule Neoplastiche
- Cellula di Reed-Sternberg Classica: Grandi dimensioni (>45 micron), citoplasma abbondante anfofilo, nucleo multinucleato o bilobato. I due lobi nucleari sono speculari e ciascuno contiene un macro-nucleolo prominente, grande ed eosinofilo, circondato da alone chiaro, conferendo l'aspetto a "occhi di gufo" o nuclei a specchio.
- Cellula di Hodgkin: Variante mononucleata della cellula di RS, con le medesime caratteristiche di grandezza e nucleolo vescicolare prominente.
- Cellula Lacunare: Riscontrabile quasi esclusivamente nell'istotipo scleronodulare. Nucleo multilobato o ripiegato; il citoplasma si contrae verso la periferia durante il taglio e la fissazione in formalina, lasciando il nucleo sospeso in uno spazio vuoto (lacuna).
- Cellula Mummificata: Cellula di RS andata incontro ad apoptosi; appare rimpicciolita, intensamente eosinofila con nucleo condensato e picnotico.
- Cellula Linfoistiocitaria (LH) o "Popcorn Cell": Tipica dell'istotipo a predominanza linfocitaria nodulare. Grande cellula con nucleo vescicolare marcatamente multilobato (profilo a chicco di popcorn) con nucleoli multipli più piccoli rispetto alla forma classica.
- Istogenesi e Ruolo dell'EBV
- Origine Genetica: Le cellule di RS possiedono geni riarrangiati per le catene delle Ig e mostrano mutazioni somatiche clonali dei linfociti B del centro germinativo. Tuttavia, hanno perso la capacità di esprimere le Ig di superficie e i comuni marcatori della linea B (fenotipo B deficitario).
- Sopravvivenza cellulare: Fisiologicamente, una cellula B priva di recettore funzionale va incontro ad apoptosi. Nel LH sopravvivono grazie a un'attivazione persistente e costitutiva del fattore di trascrizione anti-apoptotico NF-kB.
- Ruolo del Virus di Epstein-Barr (EBV): Centrale nelle fasi precoci nel 40% dei casi di LH classico. L'infezione trasmette, tramite la proteina latente di membrana LMP-1, segnali di regolazione positiva che attivano NF-kB, salvando la cellula dall'apoptosi e permettendo l'acquisizione di instabilità cromosomiche (cromosomi 2p, 9p, 12q) e iperespressione di p53 non mutata.
- Classificazione Istologica WHO del Linfoma di Hodgkin
- LH a Predominanza Linfocitaria Nodulare (NLPHL)
- Clinica: Rappresenta il 5% dei casi, predomina nel sesso maschile in giovane età (30-50 anni); linfadenopatia localizzata isolata a sviluppo lento (indolente) che va incontro a recidiva.
- Morfologia: Crescita vagamente nodulare composta da piccoli linfociti B reattivi ed istiociti (follicoli B espansi). Cellule di RS classiche rare; eosinofili e plasmacellule generalmente assenti. Componente neoplastica rappresentata dalle cellule linfoistiocitiche varianti (cellule a popcorn).
- Immunofenotipo Distintivo: Le cellule a popcorn mantengono il fenotipo B maturo del centro germinativo: sono CD20+, CD79a+, BCL6+ ed EMA+ (nel 50%), mentre sono marcatamente negative per CD30 e CD15. Totale assenza di correlazione con l'EBV. Può evolvere in DLBCL nel 3-4% dei casi.
- Linfoma di Hodgkin Classico (CHL)
- Caratteristiche: Rappresenta il 90-95% dei casi, associato a stati di immunodeficienza (rischio aumentato negli HIV-positivi).
- Immunofenotipo Condiviso (Patognomonico): Tutte le varianti di cHL presentano cellule di RS e Hodgkin fortemente CD30+, CD15+ (nel 75-85%), PAX5+ deboli nel nucleo, mentre sono marcatamente negative per CD45 (LCA-), negative per CD20 e negative per l'EMA.
- Le Quattro Varianti Morfologiche:
- Variante Scleronodulare: Istotipo più frequente (65-70% dei casi), tipico di giovani donuts senza distinzione di sesso, coinvolge selettivamente i linfonodi cervicali inferiori, sopraclaveari e mediastinici (interessamento mediastinico costante). Capsula molto ispessita da cui si dipartono spesse bande di sclerosi (collagene) che suddividono il parenchima in aree nodulari. Al loro interno risiedono piccoli linfociti, plasmacellule, eosinofili e le tipiche cellule lacunari (cellule di RS classiche rare). Scarsa associazione con l'EBV.
- Variante a Cellularità Mista: Costituisce il 15-30% dei casi, maschi sopra i 50 anni e secondo picco negli anziani (>55 anni). È frequentemente associata a EBV (oltre il 70% dei casi). Completa assenza di bande di sclerosi; la neoplasia cresce in modo diffuso o perifollicolare. Le cellule di Hodgkin e le classiche cellule di RS sono abbondanti, immerse in un ricco infiltrato reattivo di linfociti, plasmacellule ed eosinofili.
- Variante Ricca in Linfociti: Costituisce il 6% dei casi classici, quadro clinico intermedio. Abbondante presenza di piccoli linfociti reattivi (simula la forma a predominanza linfocitaria), ma la diagnosi richiede cellule di RS classiche con immunofenotipo cHL (CD30+, CD15+, CD20-). Associata a EBV nel 40% dei casi.
- Variante a Deplezione Linfocitaria: Variante più rara (1%) e a prognosi peggiore, tipica di anziani, soggetti HIV-positivi e paesi in via di sviluppo (linfonodi addominali, fegato, midollo osseo). Estrema scarsità di linfociti reattivi nel microambiente a favore di una relativa abbondanza di cellule di RS classiche e varianti pleorfe mostruose. Si associa a fibrosi diffusa o reticolare disorganizzata. Associata a EBV in oltre il 90% dei casi.
- Stadiazione Clinica (Sistema di Ann Arbor)
- Stadio I: Interessamento di una sola regione linfonodale (I) o di un solo organo o sede extralinfatica localizzata (IE).
- Stadio II: Interessamento di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (II), o interessamento localizzato di un solo organo o sede extralinfatica contigua (IIE).
- Stadio III: Interessamento di regioni linfonodali su entrambi i lati del diaframma (III), che può associarsi a interessamento della milza (IIIS) o localizzato di un organo extralinfatico (IIIE).
- Stadio IV: Interessamento diffuso, disseminato o multifocale di uno o più organi o sedi extralinfatiche (midollo osseo, fegato, polmone) con o senza interessamento linfatico.
- Sottodivisione dei Sintomi: Ogni stadio viene suddiviso in base all'assenza (A) o alla presenza (B) dei sintomi sistemici costituzionali (febbre inspiegabile, sudorazione notturna profusa, calo ponderale >10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti).
- LA MILZA: SPLENOMEGALIE E NEOPLASIE
- Definizione anatomica: Organo intraperitoneale formato dalla polpa bianca (componente linfoide organizzata in guaine periarteriolari T-dipendenti e follicoli B-dependenti) e dalla polpa rossa (costituita dai cordoni splenici di Billroth ricchi di macrofagi e dai seni venosi sinusoidali ad endotelio fenestrato, deputata all'emocateresi).
- Splenomegalie: Inquadramento Fisiopatologico
- Definizione: Aumento del peso (normale 150-200 g) e del volume della milza. L'ipersplenismo è la sindrome clinica conseguente, caratterizzata da splenomegalia associata alla riduzione degli elementi cellulari del sangue (anemia, leucopenia, trombocitopenia) per un aumentato sequestro e lisi ad opera dei macrofagi splenici, correggibile tramite splenectomia.
- I Tre Gradi di Splenomegalia:
- Grado Minimo (<500 g): Tipico di spleniti acute aspecifiche (tumore spodogeno della milza in corso di infezioni batteriche), congestione acuta e mononucleosi infettiva.
- Grado Moderato (500-1000 g): Tipico di congestione cronica, anemia emolitica autoimmune, sarcoidosi, tubercolosi e amiloidosi.
- Grado Massivo (>1000 g, fino a 4 kg): Riscontrabile nelle malattie mieloproliferative (mielofibrosi), leucemia linfatica cronica, leucemia a cellule capellute, linfomi, malaria e malattia di Gaucher.
- Le Quattro Macro-Categorie Istopatologiche delle Cause:
- Splenomegalia Congestizia: Consegue a un ostacolato deflusso venoso della milza, la cui causa più frequente è l'ipertensione portale secondaria a Cirrosi Epatica. Istologicamente, se la congestione è di lunga durata, l'organo assume una consistenza dura con capsula ispessita e fibrosa (milza fibro-congestizia o milza di Gandy). L'elevata pressione venosa stimola la deposizione di collagene nella membrana basale dei sinusoidi che si dilatano, e a livello dei cordoni si formano i noduli sclerofibrosiderotici di Gaudy-Gamma (o corpi di Gandy-Gamna), ovvero accumuli focali duri composti da depositi di ferro e calcio su fibre connettivali degenerate ad opera di microemorragie localizzate. Nello scompenso cardiaco destro si ha una congestione minore (milza a pan di zucchero).
- Splenomegalia da Metaplasia Mieloide (Ematopoiesi Extramidollare): Caratteristica fondamentale della Mielofibrosi Primaria. Poiché il midollo osseo è completamente obliterato da una fitta fibrosi connettivale, la milza riattiva la sua vecchia funzione emopoietica fetale per compensare la citopenia periferica. La milza raggiunge dimensioni enormi (fino a 4 kg), appare dura al taglio e la polpa bianca scompare. Istologicamente, all'interno dei sinusoidi e dei cordoni della polpa rossa, si esprime la contemporanea coesistenza di tutte e tre le linee maturative midollari (eritroide, mieloide e megacariocitaria), con una netta predominanza di megacariociti neoplastici marcatamente atipici, displastici, ipercromatici e ipolobati disposti in clusters.
- Splenomegalie da Accumulo (Malattie Lisosomiali): Deficit enzimatici ereditari determinano l'accumulo di metaboliti nei macrofagi della milza:
- Malattia di Gaucher: Mutazione del gene per la glucocerebrosidasi; i glucocerebrosidi si accumulano nei lisosomi dei macrofagi. La milza può pesare fino a 10 kg. Istologicamente si evidenziano le cellule di Gaucher: macrofagi giganti dal citoplasma fibrillare non vacuolizzato, il cui aspetto al microscopio ricorda la "carta pesta" o la seta sgualcita.
- Malattia di Niemann-Pick: Deficit di sfingomielinasi con accumulo lisosomiale di sfingomielina. Colpisce i macrofagi splenici; le cellule mostrano la presenza di numerosi piccoli vacuoli intracitoplasmatici lipidici che conferiscono il tipico aspetto schiumoso (cellule schiumose).
- Amiloidosi Splenica: Deposito extracellulare di materiale proteico amorfo, insolubile, costituito da fibrille strutturate a foglietti beta-inclinati, che determina atrofia da compressione del parenchima. Si evidenzia con la colorazione del Rosso Congo, che mostra una caratteristica birifrangenza verde mela alla luce polarizzata. Due modalità morfologiche nette di accumulo:
- Milza "a Sago" (Pattern Follicolare): I depositi di amiloide si localizzano in maniera selettiva e circoscritta all'interno e intorno ai follicoli linfatici della polpa bianca (corpuscoli di Malpighi), risparmiando la polpa rossa. Al taglio macroscopico, i follicoli infiltrati appaiono come piccoli granuli traslucidi, grigiastri e sardi, la cui morfologia ricorda i chicchi di sago.
- Milza "a Prosciutto" (Pattern Diffuso): L'amiloide si deposita diffusamente lungo le pareti dei seni venosi e dei cordoni splenici della polpa rossa, risparmiando i follicoli linfatici. Col progredire della malattia l'intero organo viene sostituito. Al taglio macroscopico mostra ampie zone uniformi, sode e di colorito roseo-rossastro traslucido, che mimano l'aspetto del prosciutto cotto o dello speck.
- Linfomi con Principale Interessamento Splenico
- Linfoma della Zona Marginale Splenico: Origina dalla zona marginale della polpa bianca, espandendosi attorno ai centri germinativi per poi colonizzare i cordoni della polpa rossa. Si associa a infiltrazione midollare sinusoidale e a linfociti villosi circolanti.
- Leucemia a Cellule Capellute (Hairy Cell Leukemia): Linfoma B maturo indolente che colpisce maschi di mezza età, caratterizzato da cellule con multiple e lunghe proiezioni citoplasmatiche ("capellute"). Infiltra selettivamente e diffusamente la polpa rossa della milza, infiltrando a partire dalla regione sub-endoteliale e determinando una completa atrofia e scomparsa dei corpuscoli della polpa bianca. Le cellule neoplastiche distruggono i seni venosi e i cordoni creando ampi spazi ectasici vascolari colmi di sangue delimitati dalle cellule tumorali stesse, configurando l'aspetto istologico patognomonico dei "laghi di sangue" (blood lakes). Nel midollo osseo provoca un infiltrato monotono interstiziale circondato da una fitta matrice extracellulare di fibre reticolari, motivo per cui non può essere aspirato all'agoaspirato midollare determinando costantemente "punctio sicca".
- Neoplasie Primitive e Secondarie della Milza
- Neoplasie Primitive Non Linfatiche (Reperti rari):
- Emangioma: La neoplasia benigna più frequente della milza, costituita da ampi spazi cavernosi vascolari contenenti sangue rivestiti da endotelio piatto.
- Angioma a cellule littorali: Tipico della milza, caratterizzato da grossi spazi vascolari che mostrano un pattern pseudopapillare, ossia cellule endoteliali rigonfie con grosso nucleo normomorfo che protrudono formando papille nel lume dei sinusoidi.
- Angiosarcoma Splenico: La forma maligna primitiva più rilevante; raro e devastante tumore vascolare formato da canali vascolari anastomotici irregolari e aree solide di cellule fusate atipiche con elevato pleomorfismo e mitosi; mostra aree necrotico-emorragiche e causa frequentemente la rottura spontanea della milza con emoperitoneo fatale.
- Neoplasie Secondarie (Metastasi): Sede notoriamente rara ed infrequente di metastasi carcinomatose per via ematogena da parte di tumori solidi epiteliali (es. carcinomi del colon, polmone, mammella). Fenomeno di "resistenza" metastatica attribuito al costante monitoraggio e clearance immunologica operata dalla ricca quota di macrofagi e cellule NK residenti, alla contrazione ritmica della capsula fibro-muscolare che sfavorisce l'adesione cellulare, e alle caratteristiche idrodinamiche dei seni vascolari. Quando si verificano, le localizzazioni secondarie avvengono sotto forma di noduli multipli, disorganizzati e irregolari, reperto tipico delle fasi terminali e disseminate del Melanoma Metastatico o di carcinomi ovarici e gastrici per via transcoelomatica o contiguità.
- CLASSIFICAZIONE DEI LINFOMI NON HODGKIN (LNH)
- Evoluzione delle Classificazioni ed Approccio Moderno
- Criterio Storico (1987): Classificati su base puramente morfologica ed empirica in forme di basso grado e alto grado.
- Approccio Moderno WHO (5ª Edizione 2023): Classificazione multi-parametrica che integra quattro criteri fondamentali:
- Morfologia ed Architettura: Pattern di crescita (nodulare/follicolare o diffuso) e dimensioni delle cellule neoplastiche.
- Immunofenotipo: Identificazione della linea cellulare (B, T o NK) e dello stadio di arresto maturativo tramite marcatori istochimici.
- Genetica e Biologia Molecolare: Identificazione di anomalie citogenetiche stabili e riarrangiamenti clonali genici stabili.
- Caratteristiche Cliniche: Sede di presentazione della malattia (nodale o extranodale primitiva), epidemiologia e andamento clinico.
- Evoluzione Tecnica: Conta oggi più di 150 tipi differenti di linfoma, aggiornati ogni due anni circa.
- Distinzione Biologica: Precursori Linfoidi vs Cellule Mature
- Neoplasie dei Precursori Linfoidi (Tumori Blastici): Derivano da cellule staminali o linfoblasti immaturi nel midollo osseo. Cellule a proliferazione molto rapida, prive di differenziazione morfologica, caratterizzate da marcatori di immaturità quali TdT, CD34 e CD10.
- Neoplasie delle Cellule B Mature (Periferiche): Derivano da linfociti B che hanno completato la maturazione midollare e colonizzato i tessuti periferici (linfonodi, milza). Hanno spento la TdT e il CD34, ed esprimono stabilmente i marcatori pan-B comuni: CD19, CD20, CD72, CD79a e PAX5 (non espresso nelle plasmacellule mature). Esprimono marcatori specifici in base al sito di origine: marcatori del centro germinativo (CD10, BCL6) o marcatori plasmacellulari specifici (CD38, CD138/Syndecan-1).
- Infiltrazione Midollare dei Linfomi: Criteri Istologici di Malignità
- Contesto Fisiologico: Nel midollo i linfociti costituiscono il 10% di tutte le cellule e sono piccoli e dispersi; l'aumento linfoide indica reattività. La comparsa di noduli linfatici aggregati nel midollo è indicativa di neoplasia nel 90% dei casi (nel 10% iperplasia nodulare reattiva benigna negli anziani o in malattie autoimmuni).
- Criteri di Distinzione del Patologo:
- Dimensioni: Noduli Benigni <0.6 mm | Noduli Maligni >0.6 mm.
- Composizione: Noduli Benigni Polimorfa (linfociti tipici mescolati a plasmacellule) | Noduli Maligni Monomorfa (popolazione uniforme di linfociti atipici).
- Vascolarizzazione: Noduli Benigni Vasi sanguigni interni ben visibili e conservati | Noduli Maligni Vascolarizzazione interna solo occasionale.
- Centri Germinativi: Noduli Benigni Presenti nel 5% dei noduli reattivi | Noduli Maligni Completamente assenti all'interno del nodulo.
- Distribuzione: Noduli Benigni Disposti in modo casuale (random) nel grasso intertrabecolare | Noduli Maligni Localizzazione selettiva paratrabecolare o diffusa infiltrante.
- Architettura/Margini: Noduli Benigni Ben circoscritti, non modificano il microambiente | Noduli Maligni Tendenti all'infiltrazione distruttiva del parenchima osseo.
- Frequenza di Interessamento Midollare: Linfoma a piccoli linfociti (80-100% dei pazienti), linfoma linfoblastico (50-100%) e leucemia a cellule capellute (100%). Raro e con valore prognostico negativo nel linfoma diffuso a grandi cellule B e nel linfoma di Burkitt.
- IL TIMO: IPERPLASIA E NEOPLASIE EPITELIALI
- Definizione: Organo linfoepiteliale situato nel mediastino antero-superiore, deputato alla maturazione dei linfociti T (timociti).
- Iperplasia Timica (Due forme anatomo-cliniche distinte):
- Iperplasia Vero-Timica: Caratterizzata da un aumento globale del peso e del volume del timo, il quale mantiene tuttavia una struttura istologica microscopica normale e proporzionata rispetto all'età.
- Iperplasia Timica Linfoide (Follicolare): Può non associarsi a un aumento volumetrico macroscopico dell'organo, ma si caratterizza per la comparsa anomala, nel contesto della midollare timica, di numerosi centri germinativi attivi e follicoli linfatici ricchi di linfociti B (strutture fisiologicamente assenti nel timo sano). Strettissima associazione patogenetica con la Miastenia Gravis (autoanticorpi contro i recettori dell'acetilcolina della placca neuromuscolare); la rimozione chirurgica del timo (timectomia) è risolutiva poiché interrompe la produzione di questi autoanticorpi.
- Timomi e Carcinomi Timici
- Definizione: Neoplasie primitive che derivano dalle cellule epiteliali dello stroma timico, sebbene contengano un abbondante contingente non neoplastico di linfociti T immaturi (timociti). Colpiscono i soggetti adulti (>40 anni) e si localizzano nel mediastino superiore.
- Classificazione WHO (In base alla morfologia delle cellule epiteliali e al rapporto con i timociti):
- Timoma di Tipo A (Forme Midollari): Neoplasia ben circoscritta, capsulata, in cui le cellule epiteliali neoplastiche sono allungate e fusiformi, frammiste a uno scarso infiltrato linfocitario. Comportamento benigno, non invasivo.
- Timoma di Tipo B (Forme Corticali): Le cellule epiteliali neoplastiche sono grandi, poligonali o rotonde, con nucleo vescicolare e abbondante citoplasma; comportamento biologicamente più aggressivo e invasivo verso la capsula e il grasso circostante. Tre sottotipi a malignità crescente:
- Tipo B1: Ricchissimo di linfociti T immaturi; le cellule epiteliali tumorali sono scarse e isolate, tanto che la lesione mima perfettamente la normale corticale timica sana.
- Tipo B2: Le cellule epiteliali rotonde sono più abbondanti, aggregate in nidi o cordoni ramificati in mezzo a un denso tappeto linfocitario.
- Tipo B3 (Carcinomatoide): Composto quasi interamente da foglietti solidi e compatti di cellule epiteliali neoplastiche rotonde che mostrano una modesta atipia; la quota linfocitaria infiltrante è estremamente esigua. Spiccata tendenza all'invasione macroscopica degli organi mediastinici (pleura, pericardio, grossi vasi). Spesso confuso con carcinoma squamoso perché è molto solido.
- Carcinoma Timico (Tipo C): Rappresenta il 5% dei tumori timici ed è una neoplasia epiteliale francamente maligna a comportamento biologico altamente aggressivo e metastatico. Dal punto di vista istologico mostra i caratteri franchi dell'anaplasia e della malignità carcinomatosa (atipie citologiche severe, pleomorfismo, nuclei mostruosi, elevato indice mitotico, aree di necrosi e invasione vascolare), perdendo qualsiasi somiglianza strutturale con il tessuto timico o spazi chiari perivascolari tipici dei timomi. L'istotipo più frequente è il Carcinoma Squamoso del Timo. La componente linfocitaria T reattiva immatura scompare completamente.
- LINFOMI A FENOTIPO T E NK MATURI
- Caratteristiche Istopatologiche Generali (Gruppo eterogeneo di neoplasie, quota minoritaria rispetto alle forme B, ma comportamento clinico decisamente più aggressivo e infiltrante):
- Infiltrato Polimorfo e Pleomorfo: Proliferazione caratterizzata da un'estrema eterogeneità cellulare. Cellule neoplastiche con dimensioni variabili da piccole a grandi, con nuclei marcatamente atipici, pleomorfi, convoluti o cerebriformi (dotati di solchi profondi). Il background è ricco di infiltrato infiammatorio reattivo (istiociti, plasmacellule ed eosinofili) che può mascherare la diagnosi simulando un processo infiammatorio benigno o un linfoma di Hodgkin.
- Angioinvasività e Necrosi Tissutale: Spiccato angiocentrismo; le cellule neoplastiche infiltrano la parete dei vasi sanguigni distruggendone la struttura, determinando trombosi diffuse e conseguenti ampie aree di necrosi ischemica coagulativa del tessuto (masse ulceranti e necrotizzanti macroscopiche).
- Associazione con la Sindrome Emofagica: I linfomi T periferici sono le neoplasie che più frequentemente scatenano, tramite l'ipersecrezione di citochine, una grave sindrome emofagica secondaria.
- Profilo Immunoistochimico: Esprimono i marcatori pan-T stabili quali CD3+ (il recettore delle cellule T), CD2+, CD5+ e CD7+. Un reperto indicativo di malignità clonale è la perdita antigenica aberrante (le cellule T tumorali spengono bizzarramente un marcatore che dovrebbero normalmente possedere, es. cellula T CD3+ che diventa CD7-negativa). Nelle forme NK mature esprimono il marker CD56 associato a granuli citotossici contenenti perforina e granzima B, mentre sono negative per il CD3 di superficie.
- Forme Cliniche Principali del Programma
- Micosi Fungoide / Sindrome di Sezary: Linfoma primitivo cutaneo epidermotropo a cellule T Helper (CD4+) che colpisce gli adulti. La micosi fungoide esordisce sulla cute sotto forma di macula, evolve in placca ed infine in nodulo infiltrato. Istologicamente la fase di macula mostra linfociti atipici disposti in "fila indiana" lungo lo strato basale dell'epidermide, mentre nella fase di placca e nodulo i linfociti si distribuiscono in aggregati intraepidermici patognomonici detti microascessi di Pautrier. La Sindrome di Sezary è la variante leucemica sistemica della malattia, caratterizzata da un'eritrodermia esfoliativa generalizzata, linfadenopatia generalizzata e presenza nel sangue di linfociti T tumorali con nucleo cerebriforme (cellule di Sezary).
- Linfoma T a Grandi Cellule Anaplastiche: Costituito da grandi cellule pleomorfe con nuclei caratteristici a forma di rene o ferro di cavallo, definite cellule hallmark, che esprimono massivamente il marcatore CD30. Si divide in base all'espressione della proteina ALK (derivante dalla traslocazione t(2;5)): la forma ALK-positiva colpisce bambini e giovani adulti mostrando una prognosi favorevole; la forma ALK-negativa colpisce gli anziani ed è altamente aggressiva.
- Linfoma a Cellule T Periferiche Non Altrimenti Specificato (NOS): Variante di linfoma a cellule T più frequente in Europa. Mostra un'alterazione diffusa dell'architettura linfonodale ad opera di cellule atipiche di dimensioni variabili frammiste a eosinofili e istiociti epitelioidi, ed esibisce un decorso clinico sistemico aggressivo.