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VACCINAZIONI, La storia della poliomielite rappresenta il confronto tra…

- - - - Dal punto di vista immunologico, il principio della vaccinazione riproduce il meccanismo dell’infezione naturale, ma con una differenza fondamentale: viene eliminata la malattia. Durante un’infezione spontanea il patogeno entra nell’organismo, si replica, provoca un danno clinico e, se l’ospite sopravvive, lascia una memoria immunologica. La vaccinazione cerca di simulare questo incontro tra sistema immunitario e patogeno senza però causare le conseguenze dannose della malattia vera.
        Il vaccino può quindi essere considerato una sorta di simulazione controllata dell’infezione naturale. Lo scopo è stimolare il sistema immunitario in modo sufficientemente efficace da creare memoria immunologica, evitando però i rischi clinici legati all’infezione.
- - - - I vaccini con microrganismi vivi attenuati contengono patogeni ancora vivi e capaci di replicarsi nell’organismo, ma resi poco virulenti o non patogeni tramite processi di attenuazione. Proprio perché riescono a replicarsi almeno parzialmente nell’ospite, imitano molto bene l’infezione naturale e per questo vengono spesso definiti una sorta di “infezione in miniatura”.
        Dal punto di vista immunologico inducono una risposta molto intensa e completa, stimolando sia l’immunità umorale sia quella cellulare; in alcuni casi inducono anche immunità mucosale locale. I principali vantaggi sono quindi l’elevata immunogenicità e una protezione spesso molto duratura, simile a quella ottenuta dopo l’infezione naturale. Alcuni di questi vaccini sono inoltre in grado di ridurre la trasmissione del patogeno nella popolazione.
        Presentano però alcuni limiti importanti:
        
        possono essere neutralizzati dagli anticorpi già presenti nell’organismo, soprattutto dagli anticorpi materni nel neonato,
        
        non sono indicati nei soggetti immunodepressi,
        
        risultano generalmente più reattogeni rispetto ad altri vaccini.
        La reattogenicità non deve essere confusa con eventi avversi gravi. Si tratta infatti di manifestazioni lievi o moderate dovute all’attivazione del sistema immunitario, come febbre, dolore nel sito di iniezione, malessere, cefalea, astenia o lievi esantemi cutanei.
        
        Tra i vaccini batterici vivi attenuati, il più importante dal punto di vista storico è il BCG (Bacillo di Calmette e Guérin), utilizzato contro la tubercolosi. Deriva da un micobatterio attenuato in laboratorio e protegge soprattutto i bambini dalle forme più gravi della malattia, come la tubercolosi miliare e la meningite tubercolare. Nei Paesi a bassa incidenza il suo utilizzo routinario è diminuito.
        
        Un altro esempio è il vaccino orale contro la febbre tifoide, costituito da un ceppo attenuato di Salmonella Typhi. Viene somministrato per via orale e replica temporaneamente nell’intestino, inducendo immunità mucosale e produzione di IgA secretorie. È utilizzato soprattutto nei viaggiatori diretti in aree ad alta endemia.
        
        Tra i vaccini virali vivi attenuati, uno dei più importanti storicamente è il vaccino antipolio orale di Sabin. Contiene poliovirus attenuati che si replicano nell’intestino senza causare malattia nel soggetto sano. Il suo grande vantaggio era la capacità di indurre una forte immunità intestinale, bloccando la circolazione del virus nella popolazione. Tuttavia presentava un rarissimo rischio di reversione alla virulenza, motivo per cui nei Paesi industrializzati è stato sostituito dal vaccino inattivato di Salk.
        
        Molto importante è anche il vaccino MPRV/MMRV contro morbillo, parotite, rosolia e varicella. Viene somministrato intorno al dodicesimo mese di vita perché nei primi mesi gli anticorpi materni potrebbero neutralizzare il virus vaccinale riducendone l’efficacia. Dopo la vaccinazione possono comparire febbre lieve, malessere ed esantema simil-morbilloso, dovuti alla replicazione attenuata del virus vaccinale. Dal punto di vista epidemiologico, nei Paesi con elevata copertura vaccinale il morbillo tende oggi a colpire anche gli adulti.
        
        Il vaccino anti-rotavirus è un vaccino vivo attenuato orale che ha avuto un enorme impatto in pediatria, riducendo drasticamente le gastroenteriti gravi del lattante e i ricoveri ospedalieri pediatrici.
        
        Infine, il vaccino contro la febbre gialla è un vaccino virale vivo attenuato utilizzato soprattutto nei viaggiatori diretti in Africa e Sud America. Garantisce una protezione molto lunga ed è spesso richiesto per l’ingresso in alcuni Paesi, con rilascio di certificato internazionale di vaccinazione. Essendo più reattogeno, richiede cautela nei soggetti anziani, immunodepressi o con importanti patologie concomitanti.
    - - I vaccini con microrganismi morti, chiamati più correttamente vaccini inattivati, contengono patogeni che hanno perso completamente la capacità di replicarsi. L’inattivazione avviene tramite calore, agenti chimici o altri trattamenti fisici e chimici che eliminano la vitalità del microrganismo, mantenendo però le strutture antigeniche necessarie per stimolare il sistema immunitario.
        La caratteristica principale di questi vaccini è quindi l’impossibilità di causare l’infezione, poiché il patogeno non è più vitale. Questo li rende generalmente molto sicuri e utilizzabili anche in soggetti fragili o immunodepressi, nei quali i vaccini vivi attenuati possono essere controindicati.
        Dal punto di vista immunologico, però, imitano meno fedelmente l’infezione naturale rispetto ai vaccini vivi attenuati. Inducono soprattutto una risposta immunitaria umorale, con minore coinvolgimento dell’immunità cellulare e mucosale. Per questo motivo spesso sono necessarie più dosi vaccinali e richiami periodici per mantenere una protezione adeguata. Inoltre, per aumentare l’immunogenicità, possono richiedere l’aggiunta di adiuvanti.
        I vaccini batterici interi inattivati oggi sono poco utilizzati perché in passato si è osservato che il batterio intero conteneva molte componenti inutili ai fini protettivi ma responsabili di elevata reattogenicità. Questo ha portato allo sviluppo di vaccini più moderni e selettivi, come quelli acellulari, purificati, polisaccaridici e coniugati, capaci di mantenere gli antigeni utili riducendo gli effetti indesiderati.
        
        Tra i vaccini virali inattivati, uno dei più importanti è il vaccino antipolio di Salk. Si tratta di un vaccino iniettabile contenente poliovirus inattivati incapaci di replicarsi. Il vaccino protegge molto bene il singolo individuo dalla poliomielite paralitica, ma induce una minore immunità intestinale rispetto al vaccino orale vivo attenuato di Sabin. Questo aspetto è molto importante sul piano epidemiologico: mentre il Sabin riduceva fortemente la circolazione del virus nella popolazione bloccandone la replicazione intestinale, il vaccino di Salk protegge soprattutto dalla malattia ma non interrompe allo stesso modo la trasmissione del virus. Per questo motivo la sua efficacia di sanità pubblica dipende dal mantenimento di elevate coperture vaccinali.
        
        Un altro importante vaccino inattivato è il vaccino antirabbico. Le formulazioni moderne vengono prodotte su colture cellulari e sono molto più sicure rispetto ai vecchi vaccini storici. Il vaccino antirabbico viene utilizzato sia come profilassi pre-esposizione nei soggetti a rischio professionale, sia come profilassi post-esposizione dopo morsicature o contatti sospetti con animali potenzialmente infetti. Nei casi a rischio elevato può essere associato a immunoglobuline antirabbiche, che forniscono una protezione passiva immediata in attesa dello sviluppo della risposta immunitaria attiva.
        
        Anche il vaccino contro l’epatite A è un vaccino virale inattivato. È considerato molto efficace e ben tollerato e viene utilizzato soprattutto nei viaggiatori e nelle categorie a rischio. Garantisce una protezione elevata contro una malattia trasmessa principalmente per via oro-fecale.
        
        Per quanto riguarda l’influenza, i primi vaccini antinfluenzali erano costituiti da virus interi inattivati, ma risultavano piuttosto reattogeni a causa della presenza di numerose componenti virali responsabili di febbre e malessere. Per migliorare la tollerabilità furono sviluppati i vaccini split, ottenuti frammentando il virus e rimuovendo parte delle componenti indesiderate. Successivamente sono stati introdotti i vaccini a subunità, ancora più purificati e meglio tollerati, contenenti soltanto gli antigeni realmente necessari per indurre la protezione immunitaria.
    - - I vaccini con agenti microbici purificati rappresentano un’evoluzione rispetto ai vaccini costituiti dal microrganismo intero. In questo caso il vaccino contiene soltanto specifici antigeni selezionati del patogeno, ritenuti sufficienti per stimolare una risposta immunitaria protettiva. Lo scopo è eliminare le componenti inutili o troppo reattogene del microrganismo, migliorando così la tollerabilità del vaccino.
        Gli antigeni utilizzati possono essere proteine, polisaccaridi capsulari oppure complessi polisaccaride-proteina ottenuti tramite tecniche avanzate di purificazione e ingegneria biologica.
        Il vantaggio principale di questi vaccini è quindi l’elevato profilo di sicurezza e la minore reattogenicità rispetto ai vaccini a microrganismo intero. Tuttavia, poiché il sistema immunitario viene esposto a una quantità limitata di antigeni, la risposta immunitaria può essere meno intensa; per questo motivo spesso vengono utilizzati adiuvanti, sostanze che potenziano la risposta immunitaria.
        
        Un esempio fondamentale è il vaccino antipertosse acellulare, che ha sostituito il vecchio vaccino a cellula intera di Bordetella pertussis, molto reattogeno. Il vaccino acellulare contiene solo antigeni selezionati, come la tossina pertossica, l’emoagglutinina filamentosa e la pertactina, coinvolti nell’adesione e nella patogenicità del batterio. Mantiene una buona efficacia ma con una tollerabilità nettamente superiore.
        
        Un altro esempio importante è il vaccino contro Haemophilus influenzae tipo b (Hib), che ha ridotto drasticamente le forme invasive pediatriche come meningiti e sepsi, modificando in modo significativo l’epidemiologia della malattia.
        
        Per quanto riguarda il meningococco, i sierogruppi A, C, W e Y sono basati sul polisaccaride capsulare. I primi vaccini polisaccaridici semplici erano poco efficaci nei bambini piccoli e non inducevano memoria immunologica. Per questo sono stati sviluppati i vaccini coniugati, nei quali il polisaccaride è legato a una proteina carrier, rendendo la risposta immunitaria più efficace e duratura. Il meningococco B rappresenta un caso particolare, perché il suo polisaccaride capsulare è simile a strutture presenti nell’uomo e non può essere utilizzato come antigene. Il vaccino è stato quindi sviluppato tramite reverse vaccinology, basata sull’analisi genomica per identificare antigeni proteici specifici del batterio.
        
        Anche lo pneumococco, batterio capsulato, ha come bersaglio principale il polisaccaride capsulare. Il vaccino polisaccaridico 23-valente è stato utilizzato soprattutto nell’adulto, ma presenta limiti importanti come scarsa immunogenicità nei bambini e assenza di memoria immunologica. Per questo sono stati sviluppati vaccini coniugati, più efficaci e in grado di garantire una protezione più duratura, con formulazioni sempre più ampie in termini di sierotipi coperti.
        
        Nel caso della febbre tifoide esiste, oltre al vaccino vivo attenuato orale, anche un vaccino basato su antigeni purificati, utilizzato soprattutto nei viaggiatori.
        
        Tra i VACCINI VIRALI, i moderni vaccini antinfluenzali sono principalmente vaccini a subunità, contenenti emoagglutinina e neuraminidasi, le principali proteine di superficie del virus. Questa formulazione migliora la tollerabilità rispetto ai vecchi vaccini a virus intero inattivato.
        
        È importante sottolineare che la reattogenicità non dipende solo dalla presenza di microrganismi vivi: anche i vaccini purificati possono causare reazioni post-vaccinali, soprattutto quando contengono adiuvanti in grado di potenziare fortemente la risposta immunitaria. Un esempio è il vaccino contro varicella-zoster nell’adulto, che pur essendo purificato e adiuvato può causare dolore locale, febbre, cefalea e malessere. Questo dimostra che gli effetti post-vaccinali sono legati soprattutto all’intensità della risposta immunitaria e non necessariamente alla presenza di un agente vivo.
    - - Le cosiddette antitossine vaccinali sono in realtà anatossine o tossoidi, cioè tossine batteriche che vengono rese non tossiche mediante trattamenti chimici o fisici, pur mantenendo intatta la loro capacità antigenica. Questo tipo di vaccino è fondamentale nelle malattie in cui il danno clinico non dipende tanto dalla presenza del batterio, ma soprattutto dalla tossina che esso produce. L’obiettivo della vaccinazione non è quindi eliminare direttamente il microrganismo, ma indurre la produzione di anticorpi in grado di neutralizzare la tossina prima che eserciti i suoi effetti patogeni.
        L’anatossina conserva le strutture riconosciute dal sistema immunitario, ma perde la tossicità. In questo modo il soggetto sviluppa anticorpi neutralizzanti contro la tossina naturale senza essere esposto ai suoi effetti dannosi.Un ruolo importante in questo tipo di vaccini è svolto dagli adiuvanti, sostanze che non rappresentano il bersaglio immunologico ma servono a potenziare la risposta immunitaria. Sono particolarmente importanti nei vaccini inattivati, purificati e subunitari, che sono meno immunogeni rispetto ai vaccini vivi attenuati. Gli adiuvanti favoriscono il richiamo delle cellule immunitarie nel sito di inoculo, amplificano la risposta infiammatoria locale e prolungano la presentazione dell’antigene, rendendo la risposta più intensa e duratura. Tra i più utilizzati vi è l’idrossido di alluminio, che può aumentare la reattogenicità locale o sistemica (dolore, febbre, malessere), senza che questo implichi necessariamente un evento avverso grave, ma piuttosto una normale attivazione del sistema immunitario.
      - Il vaccino antitetanico è il principale esempio di vaccino anatossinico. Il tetano è causato dalla tossina prodotta da Clostridium tetani e la gravità della malattia dipende proprio dall’azione neurotossica, più che dalla diffusione del batterio. Il vaccino contiene anatossina tetanica e induce anticorpi che neutralizzano la tossina prima che raggiunga il sistema nervoso.
        
        Anche il vaccino antidifterico segue lo stesso principio. Corynebacterium diphtheriae produce una tossina responsabile sia delle lesioni locali (pseudomembrane delle vie respiratorie) sia di danni sistemici a cuore e sistema nervoso. Il vaccino contiene anatossina difterica e induce anticorpi neutralizzanti contro la tossina.
    - - I vaccini sintetici rappresentano una delle evoluzioni più avanzate della vaccinologia moderna. In questi vaccini l’antigene non viene ottenuto direttamente dal patogeno naturale, ma viene prodotto artificialmente attraverso tecniche di biologia molecolare e DNA ricombinante. Il procedimento consiste nell’identificare il gene che codifica per la proteina antigenica di interesse e inserirlo in sistemi biologici produttivi, come batteri, lieviti o cellule di insetto o di mammifero. Questi sistemi funzionano come vere e proprie “fabbriche biologiche”, capaci di produrre in grandi quantità l’antigene desiderato.Il principale vantaggio di questa strategia è l’elevata purezza del prodotto, insieme alla standardizzazione della produzione, alla maggiore sicurezza biologica e alla possibilità di ottenere rapidamente grandi quantità di antigene. Inoltre, una volta stabilita la piattaforma produttiva, i costi risultano relativamente contenuti e la produzione può essere scalata con maggiore facilità.
        
        Un esempio importante è il vaccino contro il meningococco B. In questo caso il polisaccaride capsulare non può essere utilizzato come antigene vaccinale perché troppo simile a strutture presenti nelle cellule umane, in particolare molecole ricche di acido sialico, con il rischio di scarsa efficacia o possibili problemi di auto-reattività. Per superare questo limite si è fatto ricorso all’identificazione di proteine di superficie batteriche in grado di indurre una risposta immunitaria protettiva.Questo risultato è stato ottenuto grazie alla reverse vaccinology, una tecnica innovativa basata sull’analisi del genoma del microrganismo per individuare antigeni potenzialmente efficaci. Questo approccio ha rappresentato un passaggio fondamentale nella vaccinologia moderna, perché ha permesso di progettare vaccini partendo direttamente dall’informazione genetica del patogeno, senza dover dipendere esclusivamente dall’isolamento tradizionale dei suoi componenti.
      - La reverse vaccinology rappresenta una delle innovazioni più importanti della vaccinologia moderna e segna il passaggio dalla vaccinologia classica alla vaccinologia genomica. A differenza dell’approccio tradizionale, in cui i vaccini venivano sviluppati partendo dal microrganismo coltivato e dalla ricerca empirica degli antigeni utili, la reverse vaccinology parte direttamente dall’analisi del genoma del patogeno.Il processo inizia con il sequenziamento completo del genoma del microrganismo. Successivamente, attraverso strumenti bioinformatici, si identificano i geni che codificano per proteine potenzialmente antigeniche, cioè riconoscibili dal sistema immunitario. Tra queste proteine vengono selezionate quelle con maggiore potenziale immunologico. Le proteine scelte vengono poi prodotte con tecniche di DNA ricombinante e testate sperimentalmente per valutarne la capacità di indurre una risposta immunitaria protettiva. Solo dopo questa fase si selezionano gli antigeni definitivi da includere nel vaccino.
        
        Un esempio fondamentale è il vaccino contro il meningococco B. In questo caso il polisaccaride capsulare non può essere utilizzato come antigene perché simile a componenti delle cellule umane, in particolare strutture ricche di acido sialico. È stato quindi necessario individuare antigeni alternativi, soprattutto proteine di superficie selezionate attraverso analisi genomiche e bioinformatiche. La reverse vaccinology ha quindi permesso di sviluppare un vaccino partendo direttamente dall’informazione genetica del patogeno, integrando microbiologia, immunologia, genomica e biotecnologie.
        
        Un importante esempio di vaccino ottenuto tramite DNA ricombinante è quello contro l’epatite B. Il gene dell’antigene di superficie virale (HBsAg) viene inserito in cellule di lievito, che producono la proteina antigenica poi purificata e utilizzata nel vaccino. Questo approccio ha avuto un forte impatto sulla sanità pubblica, contribuendo alla significativa riduzione dell’epatite B nelle popolazioni vaccinate.
        
        Anche il vaccino contro il papillomavirus umano (HPV) è un vaccino ricombinante. Le proteine del capside virale prodotte artificialmente si autoassemblano in particelle simili al virus (virus-like particles), che non contengono materiale genetico e quindi non sono infettive. Il vaccino anti-HPV è fondamentale nella prevenzione di infezioni persistenti e di tumori associati, in particolare il carcinoma della cervice uterina e altre neoplasie anogenitali e orofaringee. È raccomandato prima dell’inizio dell’attività sessuale ed è oggi indicato anche nei maschi per ridurre la circolazione virale nella popolazione. Un aspetto importante è il completamento del ciclo vaccinale, poiché l’efficacia dipende dalla somministrazione di tutte le dosi previste; eventuali interruzioni non richiedono il ricominciare da capo, ma solo il completamento dello schema.
        
        Infine, anche alcuni vaccini recenti contro il virus respiratorio sinciziale (RSV) sono stati sviluppati con tecnologie ricombinanti, dimostrando l’ampia applicabilità di questi approcci nella vaccinologia moderna.
    - - I vaccini a mRNA e a DNA rappresentano un’evoluzione della vaccinologia molecolare, in cui non viene somministrato direttamente l’antigene, ma l’informazione genetica necessaria affinché siano le cellule dell’ospite a produrre la proteina antigenica. È importante distinguere tre concetti: il DNA ricombinante è una tecnica usata per produrre antigeni in laboratorio; i vaccini a mRNA introducono direttamente mRNA nelle cellule dell’ospite; i vaccini a DNA (spesso tramite vettori virali) utilizzano DNA che deve raggiungere il nucleo cellulare per essere espresso.L’mRNA è la molecola che trasporta l’informazione genetica dal DNA ai ribosomi per la sintesi proteica. Il suo utilizzo in ambito vaccinale è stato a lungo limitato dalla sua instabilità e dalla rapida attivazione dell’immunità innata che ne causava la degradazione. Questo problema è stato superato grazie a modificazioni strutturali, come la sostituzione dell’uridina con pseudouridina, che aumenta la stabilità della molecola e ne riduce il riconoscimento precoce da parte del sistema immunitario.Il meccanismo dei vaccini a mRNA consiste quindi nell’introdurre una sequenza di mRNA che codifica per un antigene specifico. Le cellule dell’ospite producono temporaneamente la proteina antigenica, che viene riconosciuta dal sistema immunitario e induce una risposta protettiva.
        
        Un esempio fondamentale è rappresentato dai vaccini a mRNA contro SARS-CoV-2, che codificano per la proteina Spike. Questi vaccini hanno avuto un ruolo decisivo durante la pandemia di COVID-19, permettendo lo sviluppo rapido di campagne vaccinali su larga scala. Tra i principali limiti vi sono la necessità di conservazione a basse temperature, la riduzione progressiva della protezione nel tempo e la necessità di richiami legati alla variabilità virale.
        
        Anche per il virus respiratorio sinciziale (RSV) sono stati sviluppati vaccini a mRNA, dimostrando l’applicabilità di questa tecnologia a diversi patogeni e la coesistenza di piattaforme vaccinali differenti per lo stesso agente infettivo.
        
        I vaccini a DNA o a vettore virale utilizzano invece spesso adenovirus modificati come veicoli per introdurre nelle cellule dell’ospite il gene che codifica per l’antigene. Una volta espresso, l’antigene viene prodotto dall’organismo e riconosciuto dal sistema immunitario, attivando la risposta protettiva.
        
        Alcuni vaccini contro COVID-19 hanno utilizzato questa tecnologia basata su vettori adenovirali per la proteina Spike. Questa piattaforma è efficace dal punto di vista immunologico, ma il suo impiego è stato associato a rari eventi avversi trombotici, evidenziando l’importanza di distinguere tra reattogenicità comune, eventi avversi rari e percezione del rischio nella comunicazione sanitaria e nella valutazione del profilo di sicurezza dei vaccini.