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sostituzioni ed eliminazioni di alogenuri alchilici - Coggle Diagram
sostituzioni ed eliminazioni di alogenuri alchilici
nel gruppo III che iniziamo ad esaminare ci sono gruppi funzionali dove il carbonio è ibrido sp^3 ed è elettrofilo.
Gli Alogenoalcani o alogenuri alchilici: Gli alogenuri alchilici (o alogenoalcani sono composti dove un carbonio sp^3 è legato ad un alogeno (F, Cl, Br, I)
struttura degli alogenuri alchilici
Alogenuri alchilici e Alcani hanno la stessa geometria, con la sola differenza che il legame C-X (con X si indica un alogeno), sostituisce un legame C-H. Nel legame C-X si sovrappone un orbitale sp^3 del C con un orbitale sp^3 dell'alogeno. Il Fluoro userà un orbitale 2sp^3, mentre il cloro un orbitale 5 sp^3. Quindi il primo sarà un legame più corto e più forte degli altri! (stesso andamento visto per H-X negli acidi alogenidrici)
gli alogenoalcani e alogenoalcheni sono solventi molto utilizzati in laboratorio e nell'industria. I composti dalla formula CHX3 sono detti aloformi (e.g. cloroformio). Il metilcloroformio e la trielina sono solventi usati nei lavaggi a secco ma attualmente se ne sta smentendo l'utilizzo a causa della loro tossicità
L'alogenuro sarà primario se legato ad un carbonio primario, sarà secondario se legato ad un carbonio secondario, sarà terziario se legato ad un carbonio terziario. Il carbonio che è legato all'alogeno è detto carbonio alfa, quello successivo è detto carbonio beta.
gli alogenuri alchilici, nella struttura di un alogenuro si vede che:
il carbonio legato all'alogeno è detto elettrofilo (ha una parziale carica negativa dovuta a differenza elettronegatività carbonio-alogeno)
gli ioni alogenuro si possono comportare da ottimi gruppi uscenti, cioè si possono staccare dal carbonio e allontanarsi come ioni alogenuro. Questo apre la possibilità a reazioni di sostituzione nucleofila e di eliminazione.
in una reazione di sostituzione, un atomo elettronegativo legato a un carbonio è sostituito da un altro atomo o gruppo. In una reazione di eliminazione l'atomo elettronegativo o il gruppo elettron-attrattore è eliminato insieme a un idrogeno dal carbonio adiacente per formare un alchene. Il carbonio è elettrofilo e può reagire con un nucleofilo, è l'alogeno viene allontanato come gruppo uscente.
sostituzione nucleofila SN2
trasformazione di un alogenoalcano in un alcol: esaminiamo un primo meccanismo di sostituzione nucleofila. Prendiamo la reazione fra ione idrossido e clorometano, la reazione avviene con meccanismo a singolo stadio
Meccanismo SN2: è un meccanismo che prevede contemporaneo attacco nel nucleofilo e uscita del gruppo uscente. L'allontanarsi del gruppo uscente è assistito dall'avvicinarsi del nucleofilo che attacca dalla parte opposta rispetto all'alogeno.
Diagramma della reazione: meccanismo ad unico stadio. Nello stato di transizione il carbonio è distorto in una geometria trigonale bipiramidale e possiede un legame parzialmente formato ed uno parzialmente rotto (alta tensione dei legami, specie non isolabile). Nota nello stato di transizione sono coinvolti sia l'elettrofilo che il nucleofilo.
Velocità della reazione (cioè la Cinetica) SN2:
la velocità di una reazione chimica è data dal prodotto di una costante cinetica e dalla concentrazione delle specie coinvolte nello stadio cinicamente determinante, cioè nello stadio che determina appunto la velocità stessa. Nella reazione SN2 la velocità della reazione dipende sia dalla concentrazione dell'alogenuro che del nucleofilo (processo bimolecolare), cioè la velocità aumenta sia se si aumenta la concentrazione di alogenuro alchilico, sia quella del nucleofilo.
stereochimica della reazione SN2: cosa succede se la reazione è condotta su un substrato chirale?La reazione di sostituzione di un alogenuro alchilico in cui l'alogeno è legato a un centro asimmetrico porta alla formazione di un unico stereoisomero e la configurazione del centro asimmetrico nel prodotto risulta invertita rispetto alla configurazione dell'alogenuro alchilico di partenza. lo stereocentro subisce inversione di configurazione
FATTORI CHE INFLUENZANO IL MECCANISMO SN2
la struttura dell'alogenuro ideale per il meccanismo SN2: poiché l'attacco del nucleofilo viene da retro rispetto al gruppo uscente (alogenuro), la reazione riesce ad avvenire con questo meccanismo se il carbonio è poco ramificato. Vediamo l'attacco dello ione idrossido su alogenuro metilico su alogenuro primario, secondario, terziario. Quello che cambia da uno all'altro è l'ingombro sterico attorno al carbonio elettrofilo.
Natura del gruppo uscente sulle SN2: meglio se l'alogeno è ioduro, poi bromuro, cloruro e il peggiore è il floruro!! Se si trattano con lo stesso nucleofilo e nelle stesse condizioni di reazione uno ioduro, un bromuro, un cloruro e un fluoruro alchilico (tutti con lo stesso sostituente alchilico) si troverà che lo ioduro alchilico è il composto più reattivo e il fluoruro alchilico il meno reattivo. Lo ioduro è un anione più grande e più stabile e dunque è miglior gruppo uscente. In effetti lo ioduro è anche la base più debole se paragonata a Br- Cl- e
F^-. BUONI GRUPPI USCENTI sono LE BASI DEBOLI (STABILI)
la natura del nucleofilo: nucleofili più forti favoriscono il meccanismo SN2.
se si confrontano specie dello stesso elemento, allora la specie più basica è anche la più nucleofila. Cioé per lo stesso elemento quello che ha carica negativa è più nucleofilo
se si confrontano specie di elementi diversi ma di simili dimensioni (stesso periodo) la specie più basica è anche quella più nucleofila. Attenzione: specie molto basiche ma molto ingombrate sono pessimi Nucleofili
e. g. tBuO-K+
Esempi di reazioni SN2
Attenzione: queste reazioni SN2 procedono SOLO da SINISTRA a DESTRA!!! Infatti l’acido cloridrico è un acido molto più forte dell’acqua e Cl- è una base molto più debole di HO-. Di conseguenza HO- può sostituire Cl- (buon gruppo uscente) nella reazione diretta ma Cl- non può sostituire HO- (cattivo gruppo uscente) nella reazione inversa
Abbiamo visto le due condizioni “ideali” per la SN2 e SN1
SN2: alogenuro primario, nucleofilo forte (anche basico), solvente polare aprotico (DMSO, acetone)
SN1: alogenuro terziario, nucleofilo debole (anche come solvente), solvente polare protico (acqua, alcol), bassa temperatura
sostituzione nucleofila SN1
trasformazione di un alogenoalcano terziario in un alcol. La sostituzione può avvenire con un meccanismo molto diverso... consideriamo la reazione fra alogenuro terziario e acqua: anche qui il prodotto ottenuto è un prodotto di sostituzione. Ma se la reazione seguisse un meccanismo SN2 ci aspetteremmo una reazione molto lenta sia perché il nucleofilo è debole sia perché l'alogenuro di partenza è molto ingombrato.
le reazioni SN1: ma si osserva sperimentalmente che la reazione è sorprendentemente veloce. Infatti è molto più veloce della reazione del bromometano (una molecola senza alcun ingombro sterico) con l'acqua. Evidentemente il meccanismo sarà diverso.
Meccanismo SN1: è un meccanismo che prevede l'iniziale uscita del gruppo uscente con formazione di un carbocatione (intermedio di reazione) e solo successivamente attacco del nucleofilo. Il primo stadio la formazione del carbocatione è quello chimicamente determinante.
Diagramma dell’Energia per le reazioni SN1: lo stadio cineticamente determinante è lo stadio 1, cioè la formazione del carbocatione. Il suo stato di transizione (1) sarà una specie fortemente polarizzata.
cinetica SN1: la velocità dipende dalla concentrazione del solo alogeno (processo monomolecolare). La cinetica è del primo ordine! Cioé la concentrazione del nucleofilo non ha alcun effetto sulla velocità della velocità della reazione che può essere condotta usando la stessa acqua come solvente. E' una reazione detta di solvolisi, cioè il nucleofilo è usato come solvente (in gran quantità)
stereochimica della reazione SN1: la reazione di sostituzione di un alogenuro alchilico in cui l'alogeno è legato a un centro asimmetrico porta alla formazione di 2 stereoisomeri (uno con la stessa configurazione dell'alogenuro alchilico di partenza e l'altro con la configurazione invertita. Il carbonio carico positivamente dell'intermedio carbocationico ha ibridazione sp^2 e i tre legami di un carbonio ibridato sp^2 giacciono nello stesso piano
FATTORI CHE INFLUENZANO IL MECCANISMO SN1:
la struttura dell'alogenuro ideale per il meccanismo SN1: gli alogenuri ideali per queste reazioni sono gli alogenuri alchilici terziari con nucleofili come l'acqua e alcoli, mentre alogenuri metilici e primari non reagiscono con solventi come l'acqua e metanolo. Questo conferma la formazione di un carbocatione. Infatti gli alogenuri alchilici terziari generano carbocationi terziari più stabili dei secondari e primari che sarebbero generati da alogenuri secondari e primari. Alogenuri terziari sono i favoriti per il meccanismo SN1. La velocità della reazione è maggiore se è maggiore la stabilità elettronica del carbocatione che si forma. Gli alogenuri terziari reagiscono più facilmente per formare carbocationi.
struttura del gruppo uscente sulle SN1: anche per il meccanismo SN1 il migliore gruppo uscente è lo ioduro
Riepilogo: confronto fra SN2 e SN1
Se si parte da un alogenuro alchilico chirale: Il carbocatione è planare e l’attacco del Nu può avvenire da destra o da sinistra
Alogenuro terziario (o secondario) con nucleofili molto basici, B-eliminazione
la situazione si complica perché spesso assieme a prodotti di sostituzione si possono avere prodotti di eliminazione. La B-eliminazione compete con la sostituzione nucleofila. il prodotto di una reazione di eliminazione è un alchene.
in una reazione di eliminazione il nucleofilo preferisce comportarsi da base. Tutti i nucleofili hanno una coppia di elettroni da impegnare in un nuovo legame. Sono quindi anche delle basi in quanto possono impegnare quella coppia di elettroni per legare un protone. Come esistono 2 meccanismi per le sostituzioni, così ce ne sono 2 per le eliminazioni.
Meccanismo E2 fra alogenuro terziario e base forte
β-Eliminazione E2: lo ione idrossido con un alogenuro terziario non si comporterà da nucleofilo ma da base, andando a rimuovere il protone sul carbonio B. Quindi non ottengo il prodotto di sostituzione (l'alcol) ma quello di B-eliminazione (l'alchene). Ricorda: basi forti sono basi coniugate di acidi deboli (pKa >11)
Meccanismo E2: la reazione segue un meccanismo ad uno stadio, non si forma alcun intermedio carbocationico perché la base forte si prende subito il protone.
meccanismo concertato: il trasferimento del protone alla base, la formazione del doppio legame e il distacco dello ione bromuro avvengono contemporaneamente. Poiché la reazione di eliminazione ha inizio con la rimozione di un protone da un carbonio B, una reazione E2 è anche detta reazione di β-eliminazione
un alogenuro alchilico terziario con una base forte forma esclusivamente il prodotto di eliminazione. Se un alogenuro terziario reagisce con una base forte si ha 100% eliminazione.
Meccanismo E1 fra alogenuro terziario e base debole
β-Eliminazione E1: è una reazione a 2 stadi e segue una cinetica di primo ordine, cioè solo l'alogenuro alchilico prende parte allo stadio cineticamente determinante. Il prodotto è identico a quello del meccanismo E2, quello che cambia è la forza della base (OH- è base forte, mentre H2O è base debole).
con alogenuro terziario e nucleofilo debole (base debole) la reazione di eliminazione non avrà un meccanismo concertato E2 ma un meccanismo diverso che passa dalla formazione di carbocatione.
meccanismo E1: è una reazione a 2 stadi e segue una cinetica di primo ordine, cioè solo l'alogenuro alchilico prende parte allo stadio cineticamente determinante. sono le stesse condizioni delle SN1
la reazione SN1 è favorita perché una volta formato il carbocatione non bisogna più rompere altri legami per formare il prodotto di sostituzione. L'eliminazione prevale ad alta temperatura.
regioselettività delle reazioni di eliminazione (sia E2 che E1)
Se l’ alogenuro terziario ha idrogeni β diversi.
regola di ZAITSEV: si forma l'alchene più sostituito come prodotto principale. Ricorda: la stabilità di un alchene dipende dal numero di sostituenti alchilici legati ai suoi carboni sp^2 quanto maggiore è il numero dei sostituenti tanto più stabile è l'alchene.
Cosa accade per alogenuro alchilico secondario???
con nucleofilo poco basico (ad esempio ione carbossilato), L’ alogenuro alchilico secondario darà luogo al prodotto di sostituzione. Lo ione carbossilato è una base debole - sostituzione.
Per valutare la forza delle basi considera che: l’acido acetico è un acido assai più forte (pKa = 4.76) dell’etanolo (pKa = 15.9) e quindi lo ione acetato è una base molto più debole dello ione etossido.
con nucleofilo basico (ad esempio ione etossido): Nelle condizioni SN2/E2, (cioè con nucleofili basici) un alogenuro alchilico secondario darà luogo alla formazione sia dei prodotti di sostituzione sia di quelli di eliminazione.Lo ione etossido è una base forte - eliminazione è favorita.Per valutare la forza delle basi considera che: l’acido acetico è un acido assai più forte (pKa = 4.76) dell’etanolo (pKa = 15.9) e quindi lo ione acetato è una base molto più debole dello ione etossido.
Anche la temperatura favorisce reazioni di Eliminazione perché il valore del ∆S° a essa associato è più alto che per le reazioni di sostituzione.
I “gas mostarda”: le “mostarde” solforate ed azotate
Sono gas velenosi abbondantemente usati nella prima guerra mondiale. si presentano come liquidi oleosi che hanno, comunque, alta tensione di vapore, e da
ciò la definizione di “gas” .
Come agiscono le “mostarde” solforate ed azotate?: Essi reagiscono molto rapidamente con umidità nell’aria e nelle mucose di occhi, naso e gola. Si libera HCl che provoca la formazione di vesciche in questi tessuti. Sono quindi vescicanti mortali e rapidamente provocano cecità.
Che reazione avviene???? Il risultato mi dice che è una sostituzione nucleofila. il Cloro è gruppo uscente, il carbonio adiacente al cloro è Elettrofilo. Ma l’acqua è nucleofilo debole e l’alogenuro è primario, quindi non possono
reagire…..
La peculiarità qui sta nel fatto che è lo Zolfo S ad agire da Nucleofilo. Lo S attacca il carbonio elettrofilo e libera Cl- .Si forma un intermedio ciclico MOLTO REATTIVO
meccanismo:
Formazione di un nuovo legame tra Nu ed elettrofilo e rottura di un legame con formazione di ioni stabili
A questo punto l’elettrofilo è molto reattivo e anche un Nucleofilo debole come H2O può attaccare uno dei due carboni del ciclo.
Ora l’acqua (o Cl-) rimuoverà un protone che rappresenta quell’acido corrosivo che danneggia l’organismo
l risultato complessivo di queste reazioni consecutive è la sostituzione di Cl con OH. La reazione è assistita da un gruppo (S) nucleofilo interno
La storia non finisce qui….
Dalle autopsie dei cadaveri dei morti della seconda guerra mondiale, si notò come fossero bassi i globuli bianchi, cioè come questi agenti avessero grandi effetti sulle molecole che si riproducono rapidamente.Si è quindi pensato ad un’applicazione nell’ambito degli antitumorali
L’attenzione fu rivolta alle mostarde azotate (cioè con atomo di N), che sono meno reattive. Uno dei primi composti ad essere saggiato fu la mecloretammina. Esso è in grado di alchilare un Nucleofilo.Meccanismo di azione con Nucleofilo diverso dall’acqua:qui il Nucleofilo è stato ALCHILATO, ecco perché si chiamano agenti alchilanti
Le mostarde azotate usate come AGENTI ALCHILANTI del DNA
Con meccanismo visto Le mostarde azotate reagiscono con siti nucleofilici delle basi azotate del DNA delle cellule come nel caso dell’azoto in 7 della guanina. A seguito di questa prima reazione si può avere una seconda alchilazione, generando legami crociati
fra diverse basi, e distruggendo così in fase di replicazione, il normale appaiamento delle basi.
La replicazione delle cellule è così compromessa, e ciò influirà particolarmente sulle molecole tumorali che si replicano molto velocemente. Ma ci sono forti effetti tossici!!!