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AGENTI DIFFERENZIANTI E MODULATORI DELL'ESPRESSIONE GENICA
1. CARATTERISTICHE GENERALI
Obiettivo: Promuovere la differenziazione di cellule anaplastiche (indifferenziate) per ridurne il grado di malignità.
Target Elettivo: Neoplasie con blocco maturativo (es. Leucemia Pro-mielocitica Acuta - LAP).
Classi Principali: Retinoidi, Tri-ossido di arsenico, Inibitori delle Istone-deacetilasi (HDAC).
2. RETINOIDI: MECCANISMO E GENERAZIONI
Classificazione
1° Generazione: Retinolo (Vit. A), Tre-tino-ina (ATRA), Iso-tre-tinoina.
2° Generazione (Aromatici): Aci-tretina, Etetrinato.
3° Generazione: Bexarotene, Tazarotene, Adapalene.
Farmaco-dinamica (Via dei Retinoidi)
Recettori: RAR (per acido retinoico) e RXR (per acido 9-cis-retinoico). Agiscono come etero-dimeri RAR-RXR.
Stato Inattivo: Il dimero è legato a co-repressori che reclutano HDAC -> Iper-spiralizzazione DNA -> Silenziamento genico.
Stato Attivo: Il ligando induce il distacco dei co-repressori e il reclutamento di HAT (Istone-acetil-transferasi) ->Trascrizione di geni pro-apoptotici e differenzianti.
3. TRE-TINOINA (ACIDO TUTTO-TRANS RETINOICO - ATRA)
Indicazione Specifica: Trattamento della Leucemia Pro-mielocitica Acuta (LAP).
Meccanismo d'Azione nella LAP
La LAP esprime l'oncogene chimerico PML-RARalpha che ha bassa affinità per i retinoidi fisiologici (blocco trascrizionale).
La Tre-tinoina a dosi farmacologiche spiazza i co-repressori dal complesso PML-RARalpha, riattivando la differenziazione e l'apoptosi.
Effetti Avversi Critici
Sindrome da Acido Retinoico (Sindrome da maturazione): Differenziazione massiva dei leucociti con rilascio di citochine ("tempesta citochinica"). Causa dispnea, versamenti pleurici e vaso-occlusione. Mortalità ~20%.
Iper-calcemia: Attivazione dei recettori Vit. D intestinali -> ↑ assorbimento Ca2+.
Iper-lipidemia: RAR controlla PPAR (metabolismo lipidico).
Altri: Secchezza cutanea, chelite, ipertensione endocranica.
4. TRI-OSSIDO DI ARSENICO
Cinetica: Somministrazione EV; entra nelle cellule tramite i trasportatori del glucosio.
Farmaco-dinamica
Inibizione della tio-redoxina riduttasi e del glutatione -> ↑ Stress ossidativo (RNOS).
↑ Espressione di p53 e caspasi; ↓ Bcl-2.
Effetti Avversi
Iper-glicemia: Competizione con il glucosio per i trasportatori cellulari.
Cardio-tossicità (40%): Allungamento del tratto QT (rischio Torsione di Punta); richiede monitoraggio ECG.
Sindrome da maturazione dei leucociti (10%): Analoga a quella dei retinoidi; richiede sospensione immediata.
Neuro-tossicità (iper-algesia) ed Epato-tossicità (↑ transaminasi).
5. INDICAZIONI DERMATOLOGICHE DEI RETINOIDI
Uso Topico/Sistemico: Acne, Psoriasi.
Dermato-eliosi: Danni solari (rughe, discromie).
Oncologia Cutanea: Micosi fungoide, Sarcoma di Kaposi, Linfoma cutaneo a cellule T.