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FARMACI CHE INIBISCONO IL CICLO CELLULARE E INDUTTORI DELL'APOPTOSI -…
FARMACI CHE INIBISCONO IL CICLO CELLULARE E INDUTTORI DELL'APOPTOSI
1. INIBITORI DELLE CDK-4/6 (PALBOCICLIB, RIBOCICLIB)
Meccanismo d'Azione
Inibizione selettiva delle chinasi ciclina-dipendenti CDK-4 e CDK-6.
Blocco della cellula nel checkpoint tra fase G1 e fase S.
Inibizione della fosforilazione (attivazione) della proteina pRb (proteina del retinoblastoma).
Risultato: Mancata produzione di E2F -> Blocco della trascrizione delle proteine necessarie alla replicazione del DNA.
Farmaco-cinetica
Somministrazione: Per os.
Indicazioni Terapeutiche
Ca. mammario ER+ e Her2- (stadio 3-4 o metastatico).
Associazione Obbligatoria: Devono essere somministrati con farmaci che ↓asse estrogenico:
Inibitori dell'aromatasi (es. blocco sintesi estrogeni).
Antagonisti ER (es. Fulvestrant).
2. INIBITORI DI XPO-1 (SELINEXOR)
Farmaco-dinamica
Inibitore della trascrizione dell'Exportina-1 (XPO-1).
XPO-1 è un carrier che trasporta proteine dal nucleo al citoplasma; se over-espressa, favorisce la crescita tumorale.
Il blocco del trasporto nucleo-citoplasmatico causa l'arresto del ciclo cellulare.
Indicazioni e Associazione
Mieloma Multiplo (MM) refrattario a ge 4 terapie canoniche.
Somministrazione in associazione a Desametasone.
Effetti Avversi
Discrasie ematiche (anemia, leucopenia).
Alterazioni GI, stipsi e infezioni delle vie aeree (dovute all'espressione di XPO-1 anche in cellule sane).
3. INDUTTORI DELL'APOPTOSI (VENETOCLAX)
Farmaco-dinamica
Inibitore selettivo di Bcl-2 (proteina anti-apoptotica).
Meccanismo di ingombro sterico: Il farmaco lega Bcl-2 impedendole di sequestrare la proteina Bim (pro-apoptotica).
Risultato: Bim libera attiva le caspasi e innesca la morte cellulare programmata.
Indicazioni Terapeutiche
Leucemia Linfocitica Cronica (LLC) e Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA).
Leucemia a piccoli linfociti.
Effetti Avversi e Controindicazioni
Sindrome da lisi tumorale (prime 5 settimane): Squilibrio elettrolitico, iperuricemia, rischio di insufficienza renale e cardiaca.
Controindicazione: Uso di inibitori o substrati del CYP3A4.
4. MODULATORI SELETTIVI DELL'APOPTOSI
Via Intrinseca (Inibitori Bcl-2)
Oblimersen: Oligonucleotide anti-senso che ↓Bcl-2.
Indicazioni: Melanoma avanzato e LLC.
Via Estrinseca (Attivatori Recettori Death)
Meccanismo: Agonisti dei recettori attivati dal TNF-alpha.
Vantaggio: Indipendenti da p53 (funzionano anche in tumori con p53 mutato).
Farmaci:
Lexatumumab: Tumori solidi refrattari pediatrici.
Mapatumumab: NSCLC.