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ANALOGHI DELLE PURINE (6-MERCAPTOPURINA E AZATIOPRINA) - Coggle Diagram
ANALOGHI DELLE PURINE (6-MERCAPTOPURINA E AZATIOPRINA)
1. CARATTERISTICHE GENERALI E CINETICA
Natura: Anti-metaboliti analoghi dei precursori purinici (Ipoxantina/Guanina).
Farmaci Principali
6-mercapto-purina (6-MP): Analogo dell'ipoxantina.
Aza-tio-prina (AZA): Pro-farmaco della 6-MP.
Altri: Cladribina, Tioguanina, Fludarabina, Pentostatina (specifica per leucemia a cellule capellute).
Farmaco-cinetica
Somministrazione: Per os (basse dosi, immuno-soppressione) o EV (alte dosi, anti-neoplastico).
Metabolismo: Epatico via metilazione e ossidazione.
Eliminazione: Via urinaria.
Aza-tio-prina: Somministrata per os, convertita in 6-MP a livello epatico.
2. FARMACO-DINAMICA (MECCANISMO D'AZIONE)
Attivazione Cellulare: La 6-MP viene convertita enzimaticamente in nucleotidi tio-purinici:
t-IMP (tio-inosina-1P): Inibitore competitivo di adenil-succinato sintasi e IMP-DH.
Effetto: Blocco della sintesi purinica de novo (sia A che G) -> ↓ replicazione e trascrizione.
t-XMP (tio-xantosina-1P).
t-GMP (tio-guanina-1P) -> fosforilato a t-GTP.
Danno al DNA: Il t-GTP viene incorporato nel DNA dalla DNA-polimerasi -> Blocco polimerizzazione e danno molecolare -> Apoptosi.
Selettività: Colpisce tessuti in rapida proliferazione (tumori e cellule del sistema immunitario).
3. CATABOLISMO E INTERAZIONI CRITICHE
Vie di Inattivazione
TMPT (Tio-purina metil-transferasi): Metila 6-MP e t-IMP inattivandoli.
Polimorfismo: Lo 0,3% della popolazione (metabolizzatori lenti) rischia tossicità midollare letale per accumulo di metaboliti attivi (6-TGN).
Xantina-ossidasi (XO): Converte 6-MP in acido-6-tio-urico (inattivo).
Interazione con Allopurinolo
L'allopurinolo inibisce la XO.
Rischio: Accumulo tossico di 6-MP/AZA.
Protocollo: Ridurre la dose di 6-MP del 75% se somministrata con allopurinolo.
Alternativa: Rasburicase (degrada l'acido urico senza inibire la XO).
4. INDICAZIONI TERAPEUTICHE
6-mercapto-purina (6-MP)
Anti-neoplastico: Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA), spesso in associazione con MTX.
Immuno-soppressivo: Malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD).
Aza-tio-prina (AZA)
Prevalente uso immuno-soppressivo.
Prevenzione del rigetto nei trapianti d'organo.
Artrite Reumatoide (AR).
5. EFFETTI AVVERSI
Epato-tossicità: Aumento transaminasi, ittero, fino a necrosi epatica.
Mielo-soppressione: Riduzione dell'attività del midollo osseo (particolarmente grave nei deficit di TMPT).
Tossicità GI e Neurologica: Nausea, vomito, diarrea e parestesie.
Infezioni: Aumentato rischio dovuto all'azione immuno-soppressiva.