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ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE (ANTI-METABOLITI) - Coggle Diagram
ANALOGHI DELLE PIRIMIDINE (ANTI-METABOLITI)
1. 5-FLUORO-URACILE (5-FU) E CAPECITABINA
Natura: Analoghi della desossi-uridina. La Capecitabina è il pro-farmaco (orale) del 5-FU.
Farmaco-cinetica
Somministrazione: 5-FU solo EV (tumori) o Topica (lesioni cutanee). Capecitabina per os.
Distribuzione: Ampia, superano la BEE (giungono al SNC).
Metabolismo: Epatico (Capecitabina attivata da carbossil-esterasi, deamminasi e chinasi).
Farmaco-dinamica (Meccanismo d'Azione)
Inibizione Timidilato-Sintasi: Il metabolita 5F-dUMP forma un complesso ternario stabile con l'enzima e il co-enzima N5-N10-metilene-FH4.
Risultato: Blocco sintesi di timidina -> ↓ DNA/RNA -> Morte cellulare.
Incorporazione: I metaboliti 5F-dUTP (DNA) e 5F-UTP (RNA) vengono inseriti nelle catene causandone l'instabilità e l'apoptosi.
Resistenza (Multifattoriale)
Sovraespressione della Timidilato Sintasi (TS).
Iper-espressione della DPD (Diidropirimidina deidrogenasi) che degrada il farmaco.
Ridotta attivazione (↓ OPRT o TK) e potenziamento delle vie di salvataggio (Salvage Pathway).
Indicazioni e Tossicità
Uso: CCR (Protocolli FOLFOX, FOLFIRI), stomaco, pancreas, mammella.
Effetto Avverso Tipico: Sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare).
Cardio-tossicità: Coronaro-costrizione (rischio angina/IMA).
Rescue: Uridina triacetato (Vistogard) in caso di sovradosaggio.
2. FOCUS: BIOSINTESI DELLE PIRIMIDINE
Punto di partenza: Orotato + PPRP -> OMP -> UMP.
Sintesi dCTP: UMP -> UTP -> CTP -> dCTP (via ribonucleotide reduttasi).
Sintesi dTTP: UMP -> dUMP -> dTMP (via Timidilato Sintasi) -> dTTP.
Ruolo del Folato: Il N5-N10-metilene-FH4 è il donatore di gruppi metilici essenziale per passare da dUMP a dTMP.
3. CITARABINA (ARA-C) E GEM-CITABINA
Natura: Analoghi della desossi-citidina.
Farmaco-cinetica (Citarabina)
Somministrazione: EV o intra-tecale (SNC). Per os ha eccessivo effetto di primo passaggio.
Distribuzione: Attraversa la BEE.
Farmaco-dinamica
Attivazione: Trasformazione cellulare in ara-CTP.
Meccanismo: Inibitore competitivo della DNA polimerasi (compete con dCTP).
Effetto aggiuntivo: Inibizione dei meccanismi di riparazione del DNA.
Resistenza: ↓ espressione desossi-citidina-chinasi (enzima attivatore).
Indicazioni Terapeutiche
Citarabina: Leucemia Mieloide Acuta (LMA) e Linfoblastica (LLA), Linfoma di Hodgkin.
Gem-citabina: 1° linea nel carcinoma pancreatico, NSCLC, mesotelioma.
Effetti Avversi e Limiti
Convulsioni (se somministrata intra-tecale).
Mielosoppressione e teratogenicità (assolutamente controindicata in gravidanza).