Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
INIBITORI DELLE TOPO-ISOMERASI - Coggle Diagram
INIBITORI DELLE TOPO-ISOMERASI
1. MECCANISMO D'AZIONE GENERALE
Ruolo Fisiologico delle Topoisomerasi
Controllo della struttura topologica del DNA.
Sottrazione di super-avvolgimenti durante traduzione e trascrizione.
Processo in 3 tempi: Taglio del filamento -> Transito/Svolgimento -> Risaldatura.
Differenze Isoforme
Topo-isomerasi 1: Taglio di un singolo filamento.
Topo-isomerasi 2: Taglio di entrambi i filamenti della doppia elica.
Effetto dei Farmaci
Inibiscono la risaldatura dei filamenti ma non il taglio.
Formazione di un complesso di clivaggio stabile (DNA-Enzima-Farmaco).
Esito: Danno diretto al DNA, blocco delle polimerasi, morte cito-tossica.
2. INIBITORI DELLA TOPO-ISOMERASI-1 (DERIVATI DELLA CAMPTO-TECINA)
Farmaco-cinetica comparata
Topo-tecano
Somministrazione EV; attraversa la BEE.
Metabolismo per idrolisi; eliminazione urinaria (nefro-tossico).
Irino-tecano (Pro-farmaco)
Attivato da carbossil-esterasi in SN-38 (forma attiva).
Eliminazione epato-biliare con ricircolo entero-epatico (de-coniugazione da parte del microbiota).
Farmaco-dinamica
Ciclo-specificità: Agiscono esclusivamente in fase S.
Meccanismo: Il complesso stabile collide con la DNA-polimerasi -> Rotture a doppio filamento (DSB) -> Apoptosi.
Indicazioni e Resistenze
Topo-tecano: Ca. ovarico e microcitoma con metastasi cerebrali.
Irino-tecano: Carcinoma del colon-retto (CCR) e pancreas.
Resistenza: ↓ espressione Topo-1, ↑ GP-P, ↓ espressione carbossil-esterasi.
Effetti Avversi
Sindrome colinergica acuta (Irino-tecano): Inibizione transitoria dell'Ach-esterasi.
Diarrea grave (potenzialmente letale) e mielo-soppressione.
3. INIBITORI DELLA TOPO-ISOMERASI-2: ANTRA-CICLINE
Farmaci: Doxo-rubicina (Adriamicina), Dauno-rubicina, Mito-xantrone.
Farmaco-dinamica (4 Meccanismi Sinergici)
Intercalazione: Molecole planari che si inseriscono tra le basi bloccando le polimerasi.
Inibizione Topo-2: Formazione di addotti di clivaggio stabili con rotture DSB.
Stress Ox: Produzione di RNOS tramite ciclo redox dell'anello chinonico (generazione di radicali semichinonici).
Apoptosi: Stimolo diretto delle proteine pro-apoptotiche.
Indicazioni: Protocollo R-CHOP (Linfomi), leucemie acute, sarcomi, carcinomi solidi, SM progressiva (Mitoxantrone).
Effetti Avversi: Cardio-tossicità
Meccanismo: I ROS causano perossidazione lipidica e danno mitocondriale nei miociti (poveri di catalasi).
Cronica: Cardiomiopatia dilatativa dose-dipendente.
Protezione: Dexra-zoxano (chelante del ferro e anti-ox).
4. INIBITORI DELLA TOPO-ISOMERASI-2: EPI-PODO-FILLO-TOSSINE
Farmaci: Teni-poside (attraversa la BEE), Eto-poside.
Ciclo-specificità: Agiscono in fase S e G2.
Indicazioni:
Teniposide: Glioblastoma e neuroblastoma.
Etoposide: Ca. polmonare a piccole cellule, ca. testicolare.
Effetto Avverso Critico: Cancerogenicità
Rischio di leucemia acuta (monocitica/mielo-monocitica) dopo 1-3 anni.
Meccanismo: Traslocazione del cromosoma 11 inducibile ad alte dosi.
Nota: Evitare l'uso in pazienti giovani con lunga aspettativa di vita.