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FARMACI ANTI-RETROVIRALI (HIV) - Coggle Diagram
FARMACI ANTI-RETROVIRALI (HIV)
1. BIOLOGIA E CICLO VITALE DI HIV
Struttura: Retrovirus a ssRNA+ (2 copie). Geni principali: GAG (core), POL (enzimi: proteasi, RT, integrasi), ENV (gp120 per legame CD4, gp41 per fusione).
Fasi del Ciclo:
Attacco/Fusione: gp120 lega CD4 + co-recettori (CCR5 o CXCR4).
Retro-trascrizione: La Trascrittasi Inversa (RT) converte RNA in dsDNA.
Integrazione: L'Integrasi inserisce il DNA virale nel genoma dell'ospite.
Trascrizione/Traduzione: Produzione di poliproteine non funzionali.
Maturazione: La Proteasi taglia le poliproteine in proteine funzionali; uscita per gemmazione.
2. INIBITORI DELL'INGRESSO E DELLA FUSIONE
Farmaco-dinamica (Meccanismi):
Fostemsavir: Lega la gp120, impedendo l'attacco iniziale al CD4. (Uso: pazienti MDR).
Ibalizumab: AcM che lega il CD4 (sito diverso da gp120), bloccando conformazionalmente la fusione.
Enfu-virtide: Peptide che lega la gp41, impedendo la formazione del "six-helix bundle" per la fusione.
Mara-viroc: Antagonista selettivo del CCR5.
Nota: Richiede test di tropismo (attivo solo su ceppi R5-tropici).
Farmaco-cinetica:
Iniettivi: Enfuvirtide (SC, 2 volte/die), Ibalizumab (EV ogni 2 settimane).
Orali: Maraviroc e Fostemsavir (metabolizzati da CYP3A4).
3. INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA (NRTIs)
Meccanismo: Analoghi nucleosidici (anti-metaboliti). Devono essere tri-fosforilati da chinasi cellulari. Competono con i nucleotidi naturali e causano l'arresto della catena (chain termination).
Farmaci: Zido-vudina (AZT), Sta-vudina, Lami-vudina, Dida-nosina, Abaca-vir.
Effetti Avversi (Tossicità Mitocondriale):
Inibizione della DNA-polimerasi gamma mitocondriale.
Acidosi lattica e steatosi epatica.
Sindrome lipo-distrofica (ridistribuzione del grasso, iperlipidemia).
Abacavir: Reazione di ipersensibilità grave (legata all'allele HLA-B*5701).
Cinetica: Zidovudina somministrata ai pasti (lipidi aumentano assorbimento); Didanosina con tampone anti-acido.
4. INIBITORI NON-NUCLEOSIDICI DELLA TRASCRITTASI INVERSA (NNRTIs)
Meccanismo: Modulatori allosterici negativi. Legano un sito non catalitico della RT (solo HIV-1). Non richiedono attivazione intracellulare.
Farmaci: Efa-virenz (più usato), Nevi-rapina, Etra-virina.
Effetti Avversi:
Efavirenz: Neuro-tossicità (incubi, vertigini, psicosi). Teratogeno (controindicato in gravidanza).
Nevirapina: Profilassi trasmissione madre-figlio (passa la BEP), ma rischio di epatotossicità e rash.
5. INIBITORI DELLE INTEGRASI (-GRAVIR)
Meccanismo: Impediscono l'inserimento del cDNA virale nel genoma ospite. Il DNA virale libero viene degradato o circolarizzato.
Farmaci: Ralte-gravir, Elvite-gravir, Dolute-gravir.
Note: Sviluppano resistenze facilmente (usare in combinazione). Dolutegravir associato a difetti del tubo neurale (evitare in gravidanza).
6. INIBITORI DELLA PROTEASI (PIs, -NAVIR)
Meccanismo: Inibitori competitivi della proteasi aspartica. Impediscono la maturazione dei virioni (progenie non infettiva).
Farmaci: Indi-navir, Rito-navir, Lopi-navir, Daru-navir.
Farmaco-cinetica e "Boosting":
Metabolizzati da CYP3A4.
Rito-navir: Potente inibitore del CYP3A4, usato a bassi dosaggi per "potenziare" (booster) gli altri PIs aumentandone l'emivita.
Effetti Avversi:
Sindrome lipo-distrofica marcata e insulino-resistenza.
Indinavir: Cristalluria e nefrolitiasi (richiede iper-idratazione).