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INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA DNA-POLIMERASI VIRALE - Coggle Diagram
INIBITORI NUCLEOSIDICI DELLA DNA-POLIMERASI VIRALE
1. DEFINIZIONE E CLASSIFICAZIONE
Natura: Analoghi dei nucleosidi (basi azotate + zucchero) che agiscono come anti-metaboliti.
ANALOGHI PURINICI (Analoghi della Guanina):
A-ciclovir (PF: Val-aciclovir).
Pen-ciclovir (PF: Fam-ciclovir).
Gan-ciclovir (PF: Val-ganciclovir).
ANALOGHI PIRIMIDINICI:
Trifl-uridina, Idox-uridina.
Bri-vudina, Lami-vudina.
Nota sui Pro-farmaci (PF): Sono attivati da de-esterasi e presentano una biodisponibilità orale superiore rispetto al farmaco genitore.
2. FARMACO-DINAMICA (MECCANISMO D'AZIONE)
Fase di Attivazione (Tri-fosforilazione):
1° Fosforilazione: Avviene solo nelle cellule infette grazie all'enzima virale Timidina-chinasi (o Fosfo-transferasi nel CMV). Questo garantisce l'elevata selettività del farmaco.
2° e 3° Fosforilazione: Compiute da enzimi cellulari dell'ospite (GMP-chinasi e GDP-chinasi) fino alla forma Nucleoside-Tri-Fosfato (3P).
Meccanismo d'Inibizione:
Il farmaco-3P compete con la guanosina naturale come substrato per la DNA-polimerasi virale.
Chain Termination: Una volta incorporato nel filamento di DNA virale, agisce come inibitore della polimerizzazione, bloccando la sintesi del genoma virale.
3. FARMACO-CINETICA
Somministrazione:
Orale: Bassa biodisponibilità per i farmaci base; ottima per i pro-farmaci (Valaciclovir, Famciclovir, Valganciclovir).
EV: Aciclovir (per meningo-encefaliti) e Ganciclovir.
Topica: Aciclovir, Penciclovir, Trifluridina, Idoxuridina.
Distribuzione:
Ampia nei fluidi corporei.
Aciclovir: Ottima penetrazione della BEE (liquor) e della BEP.
Eliminazione: Escrezione renale (filtrazione + secrezione tubulare) del farmaco immodificato. Secreti anche nel latte materno.
4. SPETTRO D'AZIONE E INDICAZIONI CLINICHE
ACICLOVIR / VALACICLOVIR:
Spettro: HSV-1, HSV-2, VZV, EBV. (Inattivi su CMV).
Uso: Meningo-encefaliti (HSV), Herpes genitale, Fuoco di Sant'Antonio (VZV), neurite post-erpetica.
PENCICLOVIR / FAMCICLOVIR:
Spettro: HSV-1, HSV-2, HBV.
Uso: Herpes oro-labiale (topico), recidive di Epatite B post-trapianto (Famciclovir).
GANCICLOVIR / VALGANCICLOVIR:
Spettro: Tutti gli HSV, ma specificatamente CMV.
Uso: Retinite e infezioni sistemiche da CMV in pazienti immuno-depressi (HIV+).
ANALOGHI PIRIMIDINICI (TOPICI):
Trifluridina / Idoxuridina: Cheratiti e congiuntiviti da HSV (uso solo topico per tossicità cellulare sistemica).
Brivudina: Trattamento precoce di Herpes Zoster.
5. RESISTENZA E EFFETTI AVVERSI
Meccanismi di Resistenza:
Deficit o mutazione della Timidina-chinasi virale (meno attivazione).
Mutazione della DNA-polimerasi virale (meno affinità).
Esiste resistenza crociata tra i vari analoghi.
Effetti Avversi:
Nefro-tossicità: Rischio di insufficienza renale (IR) per sovraccarico tubulare (dose-dipendente).
SNC: Cefalea, vertigini, stato confusionale (da accumulo nel liquor).
Mielo-soppressione: Specifica del Ganciclovir, causa pancitopenia (inibisce la replicazione nel midollo osseo).
Generali: Malessere, nausea, diarrea.