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INIBITORI DELLA SINTESI DELLE PURINE - Coggle Diagram
INIBITORI DELLA SINTESI DELLE PURINE
1. INQUADRAMENTO GENERALE
Meccanismo core: Interferiscono con la produzione di purine, impedendo la replicazione del DNA.
Bersaglio: Cellule ad alto indice proliferativo (Linfociti B e T attivati, cellule neoplastiche, cellule staminali midollari, epiteli).
Farmaci:
Micofenolato Mofetile (più usato).
Azatioprina (anche antineoplastico).
Mizoribina (minor utilizzo per rischio oncogeno).
2. MICOFENOLATO MOFETILE
Natura: Pro-farmaco attivato a Acido Micofenolico dalle esterasi plasmatiche.
Meccanismo d'Azione:
Inibizione IMPDH: Inibitore non-competitivo e reversibile dell'Inosina Mono-Fosfato Deidrogenasi.
↳ Blocca la sintesi "de novo" delle purine, via preferenziale dei linfociti.
Effetti addizionali: ↑ Apoptosi dei linfociti T e ↓ produzione di NO (vasodilatazione).
Interazioni critiche:
Gli antiacidi con Al(OH)3 riducono drasticamente l'assorbimento schermando la mucosa.
Effetti Avversi:
Tossicità Arigenerativa: Mielosoppressione (pancitopenia) e disturbi gastrointestinali (nausea, dolore) per blocco del turnover epiteliale.
3. AZATIOPRINA
Natura: Pro-farmaco attivato intra-cellularmente in 6-Mercatopurina (6-MP) e poi in Acido 6-tio-inosinico.
Meccanismo d'Azione (Falso Nucleotide):
Viene convertito in 6-tio-GTP.
Incorporato nel DNA dalla DNA polimerasi durante la fase S.
Determina il blocco della replicazione e induce apoptosi.
Dipendenza d'uso: Colpisce maggiormente le cellule in attiva divisione (risposta primaria) rispetto alle cellule della memoria.
Farmacocinetica e Interazione Fatale:
Metabolizzata dalla Xantina Ossidasi (XO) in acido 6-tiourico (inattivo).
ATTENZIONE: La co-somministrazione con Allopurinolo o Febuxostat (inibitori XO) blocca l'inattivazione del farmaco -> tossicità letale da sovradosaggio.
Indicazioni: Malattie autoimmuni resistenti (AR, IBD grave) e neoplasie.
4. EFFETTI AVVERSI COMUNI (TOSSICITÀ ARIGENERATIVA)
Mielotossicità: Effetto non selettivo sulle staminali ematopoietiche (anemia aplastica, leucopenia).
Nota: Esiste un polimorfismo genetico (10% popolazione) che ↑↑ il rischio.
Tossicità GI: Necrosi dell'epitelio monostratificato gastrointestinale -> "buchi" nell'epitelio -> diarrea e malassorbimento.
Rischio Infettivo: Elevato rischio di infezioni opportunistiche e sviluppo di neoplasie secondarie.
Epatotossicità: Monitoraggio necessario della funzionalità epatica.