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BARBITURICI (ACIDI BARBITURICI) - Coggle Diagram
BARBITURICI (ACIDI BARBITURICI)
CHIMICA E CLASSIFICAZIONE STRUTTURALE
ORIGINE E DERIVAZIONE: Derivano dalla condensazione di urea e acido malonico. La struttura base è l'acido barbiturico, le cui proprietà variano in base ai sostituenti in posizione 5 (catena alchilica per l'effetto sedativo, anello fenilico per l'effetto anti-epilettico).
DISTINZIONE CHIMICA (POSIZIONE 2):
↳ Ossi-barbiturici: Presentano un atomo di ossigeno; sono meno lipofili e utilizzati principalmente come anti-epilettici (es. Feno-barbital).
↳ Tio-barbiturici: Presentano un atomo di zolfo; l'elevatissima lipofilia li rende ideali come anestetici a rapidissima azione (es. Tio-pentale).
PRO-FARMACI: Si ricorda il Primi-done, molecola che viene metabolizzata dall'organismo per liberare Fenobarbital.
FARMACO-CINETICA E METABOLISMO
ASSORBIMENTO E DISTRIBUZIONE: Molecole altamente lipofile con eccellente assorbimento per via orale, endovenosa (emergenze) e rettale. Legano fortemente le proteine plasmatiche e superano istantaneamente la BEE, concentrandosi nei tessuti ricchi di lipidi (SNC e grasso corporeo).
BIO-TRASFORMAZIONE EPATICA: Metabolizzati dai citocromi CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1. Seguono reazioni di fase 2 (glucuronazione) per rendere i metaboliti idrofili e permetterne l'escrezione.
ELIMINAZIONE RENALE: Avviene per via urinaria; trattandosi di acidi deboli, la loro clearance può essere accelerata artificialmente tramite l'alcalinizzazione delle urine.
EMIVITA E DURATA:
↳ Azione Breve (<3h): Tiopentale (uso anestetico).
↳ Azione Intermedia (3-6h): Pentobarbital (uso pre-anestetico).
↳ Azione Lunga (>6h): Fenobarbital (uso anti-epilettico cronico).
FARMACO-DINAMICA: MECCANISMO D'AZIONE MULTIPLO
SISTEMA GABA-ERGICO (EFFETTO PRINCIPALE): Interagiscono con il recettore GABAA all'interfaccia tra le sub-unità alpha e beta.
↳ A basse dosi: Agiscono come modulatori allosterici positivi (GABA-dipendenti), aumentando l'affinità del recettore per il ligando endogeno.
↳ Ad alte dosi: Agiscono come attivatori diretti del canale, aprendo il poro al cloro anche in assenza di GABA. Questa caratteristica determina il loro basso indice terapeutico e il rischio di coma.
INIBIZIONE ECCITATORIA (GLUTAMMATO): A dosi sub-anestetiche inibiscono i recettori ionotropici AMPA e Kainato, rendendo più difficile la depolarizzazione neuronale.
BLOCCO DEI CANALI IONICI: Ad alte dosi (anestetiche) bloccano i canali del Sodio (VOSC) e del Calcio (VOCC), riducendo drasticamente il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori.
INDICAZIONI TERAPEUTICHE E APPLICAZIONI CLINICHE
EPILESSIA (FENO-BARBITAL): Utilizzato in quasi tutte le forme (tranne le assenze). È il farmaco di terza linea nello Stato di Male Epilettico dopo il fallimento di BDZ e Fenitoina.
ANESTESIA GENERALE (TIOPENTALE): Utilizzato esclusivamente per l'induzione rapida dell'anestesia grazie alla sua velocità di penetrazione nel SNC, ma non per il mantenimento a causa dell'accumulo nel tessuto adiposo.
PROTEZIONE CEREBRALE: Impiegati nell'ipertensione endocranica per ridurre il metabolismo basale del tessuto nervoso, diminuendo la richiesta di ossigeno e prevenendo la necrosi ischemica.
EFFETTI AVVERSI, INTERAZIONI E CONTROINDICAZIONI
INDUZIONE ENZIMATICA: I barbiturici sono tra i più potenti induttori del CYP450. Accelerano il metabolismo di se stessi (tolleranza), dei contraccettivi orali, degli steroidi e delle vitamine K e D.
TOSSICITÀ ACUTA: In caso di sovradosaggio si ha depressione cardio-respiratoria bulbare, calo della pressione arteriosa e insufficienza multiorgano (trattamento: carbone attivo e diuresi forzata).
PORFIRIA: Controindicazione assoluta. L'induzione dell'Ala-sintetasi scatena crisi acute con accumulo di precursori dell'eme, potenzialmente letali.
POSTUMI E DIPENDENZA: Causano sonnolenza residua (hangover) e una grave sindrome da astinenza con convulsioni e delirio se sospesi bruscamente.