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La signalisation cellulaire (CM1&2 Biocell Villedieu) - Coggle Diagram

- - - - ces protéines peuvent amplifier signal, en intégrer plusieurs de diverses voies, le transmettre
      - ces prots sont souvent commutateurs moléculaires: switchent d'inactif à actif rapidement (ex: PG active qd GTP grâce à GEF mais inactive avec GDP à cause de GAP)
      - prots activées ou inhibées par Ption via prot Kinase, parfois le font elles-mêmes -> cascades de phosphorylation
      - mais peuvent aussi ê activées par liaison à 2nds messagers ou à d'autres prots de signalisation
      - ppté de ces prots : ont domaines de liaison modulaire, très conservés et servant à l'interaction/liaison
      - les voies de signalisation intracellulaire peuvent également comporter : prots d'échaffaudage, d'ancrage ou régulatrices
  - - - L’activation d’un seul type de récepteur peut moduler plusieurs voies de signalisation,
      - chacune ayant des cibles multiples et amplifiant le signal
      - ➢ peut influencer de nb aspects du comportement cellulaire
    - - réponse cellule dépend de ses récepteurs, mais aussi de ses voies de signalisation et de son environnement tissulaire
      - Des récepteurs de même classe qui lient des ligands différents peuvent induire des
        réponses cellulaires identiques
        
        les cellules doivent ajuster leur sensibilité au signal (différents mécanismes pour fin du signal ou désensibilisation)
        
        les voies fonctionnent en réseau, grande complexité : interconnexions, boucles de rétrocontrôle
- - - - adénylate cyclase = grosse prots à plsrs domaines transmbaires, domaine catalytique du côté du cytosol -> activée par prots Gs et inhibée par prots Gi
      - Adénylate cyclase = ATP -> AMPc (qui est hydrolysé en AMP par AMPc phosphodiestérasep = équilibre en synthèse/dégradation AMPc
      - Ensuite PKA = Protéine Kinase dépendante de l'AMPc -> AMPc se fixe sur S.U. régulatrices (liaison coopérativequi activent les S.U. catalytiques
      - PKA va ensuite phosphoryler ses cibles
      - PKA localisée à certains endroits par prots. d'ancrage => limite effets AMPc à régions particulières et favorise la sélection de substrats
      - Le signal est amplifié à tous les niveaux de la voie de signalisation
      - Exemple 1: régulation métabolisme glycogène ds hépatocytes en réponse à Glucagon/adrénaline par Ption via PKA : Glycogène synthase-P => inactive, Glycogène phosphorylase-P => active
        aussi ds dégradation TG ds adipocytes après signal adrénaline via triglycéride lipase-P active
        
        Rq: que ce soit glucagon ou adrnéline -> hausse AMPc aura tjrs la même réponse
        
        Rq2 :
        
        L’augmentation d’AMPc induite par un même signal (adrénaline) peut entraîner des
        
        réponses différentes dans des types cellulaires différents (hépatocyte ou adipocyte).
        
        => dépend de l’isoforme de la PKA activée et des substrats exprimés par la cellule
      - Exemple 2 : régulation transcription gènes (réponse plus lente)
        => PKA -> CREB-P (CREB = facteur de transcription ds le noyau), CREB se lie à éléments de réponse à l'AMPc (= CRE) ds le promoteur de gènes => recrutement co-activateurs et transcription
        Camp Response Element binding Protein diapo 53
      - Exemple 3 :
        
        Récepteurs olfactifs activés par une molécule odorante
        
        => Activation de protéine Golf
        
        => activation de l’adénylate cyclase et production d’AMPc
        
         Ouverture de canaux à cations dépendants de l’AMPc
        
         entrée de Na+ et dépolarisation du neurone olfactif
        
         Influx nerveux
      - diapo 55/65
    - - Signalisation par l’IP3
        
        libère le Ca2+ du RE en activant canal => hausse [Ca2+] cytosolique -> processus cellulaires (exocytose, contraction musculaire), régulation activité prots. sensibles au Ca2+ comme Calmodulline
        
        Exemple calmodulline
        
        ▪ « Multifonctionnelle », intervient dans beaucoup d’effets cellulaires du Ca2+
        
        ▪ Activation allostérique par le Ca2+
        
        avec 4 sites de liaison au Ca2+ de forte affinité
        
        ▪ Fonctionne comme un récepteur de Ca2+ intracellulaire = une chaîne polypeptidique
        
        ▪ Petite protéine cytosolique ubiquitaire dans les cellules eucaryotes
        
        Exemple : la calmoduline :
        
        complexe Ca2+/Calmoduline
        
        Le complexe Ca2+/Calmoduline modifie l’activité de nb enzymes et
        
        protéines de transport membranaire en interagissant avec elles (pas d’activité enzymatique)
        
        => Changement de leur conformation
        
        exemples de cibles de la calmoduline
        
        Exemples de cibles activées par le complexe :
        
        ▪ des protéines kinases Ca2+/calmoduline-dépendantes (CaM-kinase)
        
        => Phosphorylation d’autres protéines (enz. du métabolisme, facteurs de transcription…)
        
        ▪ la pompe à Ca2+ de la m.p. qui permet d’expulser le Ca2+ à l’extérieur de la cellule
        
        => retour à la [Ca2+]cytosolique normale
        
        ▪ la phosphodiestérase de l’AMPc
        
        Arrêt de la réponse par déphosphorylation en IP2 ou par phosphorylation IP4, ou par expulsion Ca2+ à l'ext. de la cellule via pompes Ca2+ ATPases
      - Signalisation par le DAG
        
        DAG : 2nd messager lipophile, qui reste enchâssé dans la membrane plasmique
        
        activation PKC = ser/thréonine kinase
        
        hausse de [Ca2+] par IP3 permet translocation PKC à la mb plasmique où elle est activée en présence de DAG et de phosphatidylsérine
        -> phosphorylation prots cibles et effets métaboliques
        
        libération d'acide arachidonique après hydrolyse, qui va servir de messager, précurseur dans la synthèse des synthèse des éicosanoïdes dont les prostaglandines
        
        ac. arach passe soit par lipoxygénase -> leucotriènes ou soit par cyclooxygénase (inhibée par AINS ?) -> prostanoides, prostaglandines, prostacycline, thromboxane
        => rôles ds inflammation, asthme...
      - phospholipase CB clive un phosphoinositide en deux 2nds messagers ; DAG & IP3
        DAG active PKC (prot. Kinase C)
        IP3
        => ex : ds dégradation glycogène, sécrétion amylase, contraction musculaire, agrégation plaquettes
    - - bcp de récepteurs de neurotransmetteurs couplés à PG dont la prot cible est un canal à Na+ OU K+, avec l'activation du récepteur qui entraîne l'ouverture ou la fermeture du canal
        => modifie la perméabilité ionique et donc l’excitabilité électrique de la membrane
      - Mais certaines PG régulent directement les canaux
        Exemple : Les récepteurs muscariniques à l’acétylcholine des cellules musculaires
        cardiaques activent une protéine Gi qui ouvre les canaux à K+ (rôle du complexe βγ)
        
        => hyperpolarisation de la membrane plasmique
        => effet inhibiteur de l’acétylcholine sur les contractions des cellules musculaires cardiaques
      - D'autres PG régulent indirectement les canaux par Ption via PKA ou via 2nds messagers
        
        Exemple 1 : Les récepteurs olfactifs (RCPG), présents dans l’extrémité distale
        
        des neurones olfactifs, située dans l’épithélium tapissant la cavité nasale
        
        => liaison aux molécules odorantes
        
        suite
        
        Activation du récepteur olfactif par une molécule odorante
        
        => Activation de protéine Golf => activation de l’adénylate cyclase => production d’AMPc
        
         Ouverture de canaux à cations dépendants de l’AMPc
        
         entrée de Na+ et dépolarisation du neurone olfactif => Influx nerveux
        
        Exemple 2 : La rhodopsine, RCPG sensible à la lumière et présent
        dans les bâtonnets de la rétine = cellules photoréceptrices
        
        Au repos (obscurité) : présence du GMPc
        
         Canaux à cations dépendants du GMPc
        
        ouverts
        
         Dépolarisation de la m.p. des bâtonnets
        
         Sécrétion de neuromédiateur
        
        Lumière : photon -> rhodopsine (RCPG) -> Transducine (prot Gt) -> GMPc phosphodiestérase -> GMPc devient GMP, baisse de [GMPc] fermeture canaux dépendants du GMPc ->
        => Hyperpolarisation de la m.p. et Libération du neuromédiateur
        
        Mécanismes dans la fin de la réponse au signal émis par les RCPG -> phosphorylation du récepteur sur domaine cytosolique via GRK (kinase) ATP en ADP au passage
        ou sinon par arrestines -> inhibition interaction du récepteur avec PG, liaison des arrestines avec d'autres prots. dont clathrine -> endocytose récepteur (recyclage du R à la mp OU dégradation ds lysosomes)
        Aussi, maladies liées à la voie des PG
- - - - les ligands = facteurs de croissance (GF) et régulateurs métaboliques comme l'insuline
      - structure: domaine extraCaire de liaison au ligand + hélice alpha transmbaire + domaine intraCaire avec domaine kinase, domaines régulateurs sous-membranaires et C-terminaux
      - Mode d'activation de ces récepteurs: RTK souvent monomériques en absence de ligand, puis dimérisation qd ce dernier se fixe, les 2 R se phosphorylent mutuellement sur les Tyr des domaines cytosoliques (trans-autophosphorylation)
        Ption sur domaine kinase = hausse activité catalytique
        Ption sur sites d'ancrage de prots. de signalisation intraCaire via domaines SH2 (Src homology) ou PTB (Phospho-tyrosine binding)
      - prots. de signalisation se fixent sur P-tyr du R soit directement via SH2 et PTB ou par prots. adaptatrices comme GRB2
        prots. de signalisation peuvent ê activées par Ption de leur Tyr par R, ou la fixation en elle-même (changement de conformation, simple rapprochement du substrat parfois au sein de complexe éphémère)
        Exemple de cibles : PI3K, des GEF et des GAP, Phospholipase Cγ, Src (tyr kinase cytosolique), …
      - atténuation/interruption du signal par: ligands antagonistes, récepteurs variants (dominant négatif), marquage d'un site P-Y -> ubiquitinylation -> endocytose et dégrdadation du R ds lysosomes, Dé-Ption par PTP (protein tyrosine phosphatase) avec élimination sites d'arrimage et inactivation, EGFR = Ption par PKC
        
        surexpression/altération des RTK ds cancers -> dvpt thérapies ciblées
    - - voie majeure de signalisation impliquée ds prolifération Caire constituée d'un module de 3 prots. kinases qui s'activent en cascade
        MAPK = Mitogen-Activated Protein Kinase
      - MAPK/ERK activée par Ras en aval des RTK (Ras = petite prot G monomérique qui fonctionne comme un commutateur moléculaire)
        Ras fait intervenir GEF/Sos (GEF = Guanine Exchange Factor, Sos = Son of sevenless) recruté sur RTK via prot. adaptatrice GRB2 (Grow factor Receptor Bound-Protein 2) -> GEFSos va venir mettre GTP sur Ras au lieu de GDP et ainsi l'activer et après Ras actif se détache et interagit avec Raf, l'active puis Raf active MEK par Ption, MEK active ERK par Ption => sruvie/prolifération
      - inactivation de la voie MAPK/ERK : GAP recrutées sur P-tyr du R inactivent Ras, rétrocontrôles négatifs, ex par Phosphatase DUSP (Dual-Specificity Phosphatase) qui inhibe ERK
        GTPase Activating Protein
      - Ds cancers, souvent mutations activatrices de Ras (20-30% cancers), de Raf (7%)
        ex de ttt comme Vemurafenib qui cible Raf
        perte activité GTPase entraîne hyperactivité Ras => prolifération Caire incontrôlable
    - - Ppaux acteurs:
        PI3K Phosphatidylinositol-3-Kinase (hétérodimère de S.U. régulatrice p85 de liaison SH2 Tyr-P du R, et d'une S.U. catalytique p110, activité lipide kinase sur phosphoinositides mbaires)
        Akt= Ser/Thr kinase; domaine PH (Pleckstrin Homology) qui permet liaison aux phosphoinositides mbaires + domaine kinase + domaine régulateur, activée par Ption de 2 résidus cruciaux (Thr308 et Ser473)
        mTor (mammalian target of rapamycin) = Ser/Thr kinase qui interagit avec de nombreuses protéines pour former 2 complexes multiprotéiques fonctionnellement distincts : mTORC1 et mTORC2
      - Activation: fixation ligand sur le RTK et autoPtion du R, lorsque R activé, recrutement PI3K sur P-tyr du R via p85 par domaines SH2, change de conformation, activation, + de proximité avec ses substrats -> PI3K activée => Ption des phosphoinositides -> recrutement d'Akt et de PDK1 sur les PIP3 (par domaine PH) -> changements de conformation d'Akt et de PIP3 -> les sites de Ption d'Akt deviennent accessibles
        -> Ption d'Akt sur Thr308 par PDK1 et sur Ser473 par mTORC2 => activation d'Akt -> Akt se détache de la mb et va Pler de nbeuses cibles
      - Acronymes
        
        PI : phosphoinositide
        
        PDK1 = Phosphoinositide-Dependent Kinase 1
        
        PTEN : Phosphatase and TENsin homolog
      - Exemples de cibles:via Akt: survie par inhibition de l'apoptose, croissance Caire par augmentation de la synthèse protéique (Akt puis mTORC1), prolifération par stimulation de la progression dans le cycle Caire
      - Rôle des cibles d'Akt dans la transition G1.S du cycle Caire
        
        La protéine Rb (produit du gène du rétinoblastome Rb) piège les facteurs de transcription E2F
        
        => inhibition de l’expression de leurs gènes cibles, impliqués dans la transition G1/S et la
        
        synthèse de l’ADN (ex: ADN polymérase α)
        
        Phosphorylation inactivatrice de Rb par les complexes cycline D/CDK4/6 et Cycline E/CDK2
        => E2F actif => phase S
      - Fin du signal: PI(3,4,5)P3 sont déPlés par Phosphatase des phosphoiniositides; PTEN,
        altération de la voie PI3K/Akt/mTOR dans les cancers
        Exemple de thérapie ciblée anti-cancéreuse : everolimus (Affinitor®) : cible mTORC1
        (cancer du rein, du sein, tumeurs neuroendocrines pancréatiques)
  - - - Effecteur en aval = Smads :
      - ✓ Transmission du signal de la membrane vers le noyau
      - ✓ Facteur de transcription => régulation de l’expression génique
    - - Rôles de la voie du TGFβ : régule un large panel de fonctions biologiques : prolifération,
      - différenciation, production de matrice extra-cellulaire, réparation tissulaire, la régulation
      - immunitaire…
    - - Exemples de gènes-cibles
      - Gènes codant des protéines de la matrice
      - extracellulaire (collagène) dans les fibroblastes
      - p15 : inhibiteur du cycle cellulaire
      - c-Myc : inhibiteur de la prolifération
      - Altérations
        
        Altérations (=> inactivation) des récepteurs du TGFβ et des protéines Smad dans de nombreuses
        
        tumeurs.
        
        Ex : délétion de Smad4 dans les cancers du pancréas
      - Dans les exemples de gènes-cibles, on retrouve aussi les Smad inhibitrices (Smad6 & 7) -> entrent en compétition avec le R-Smad pour la liaison au R, se lient à co-Smad et l'inhibe, recruten phosphatase qui va déPler le R, recrutent ubiquitine ligase, -> dégradation lysosomale du R
- - - - Hormones stéroïdes (structure dérivée de celle du cholestérol) Ex : hormones sexuelles (ex : œstrogènes, progestérone,testostérone), cortisol, vitamine D...
      - Hormones thyroïdiennes
      - Acide rétinoïque
  - - - = bande de gènes (à visualiser comme l'opéron lactose), avec de N-term à C-term :
        
        Domaine A/B (dans le même domaine): Contient la fonction d’activation de la transcription indépendante du ligand « AF-1 »
        
        Domaine C : Domaine de liaison à l’ADN (DBD) avec 2 doigts de zinc (très conservé) : => rôle dans la dimérisation du RE et sa liaison à l’ADN sur des séquences spécifiques appelées ERE (Estrogen Response Elements)
        
        Domaine D : Contient le signal de localisation nucléaire (NLS, nuclear localization signal)
        
        Domaine E : Domaine de liaison à l’hormone = domaine LBD (ligand binding domain)
        
        contient la fonction d’activation de la transcription dépendante du ligand « AF-2 »
        
        Domaine F : Fonction mal définie