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cortisol - Coggle Diagram
cortisol
regulação da secreção de cortisol
regulação hipotalâmica
núcleo paraventricular do hipotálamo
secreção de CRH (hormônio liberador de corticotropina)
estimula secreção de ACTH
ativa eixo HAA
secreção de AVP (arginina-vasopressina)
potencializa ação do CRH
aumenta a liberação de ACTH
regulação hipofisária
adenohipófise
células corticotróficas
produção de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico)
ação do ACTH na adrenal
ligação ao receptor MC2R (melanocortin receptor tipo 2)
localizado nas células da zona fasciculada
efeitos celulares
aumento do transporte de colesterol para mitocôndria
aumento da esteroidogênese
aumento da produção de cortisol
feedback negativo
cortisol inibe atividade do eixo HHA
nível hipotalâmico
redução da liberação de CRH
nível hipofisário
redução da secreção de ACTH
ritmo circadiano
controlado pelo núcleo supraquiasmático do hipotálamo
sincronizado com ciclo claro-escuro
características
níveis elevados no início do período de atividade
níveis mais baixos durante repouso
secreção pulsátil
secreção de cortisol ocorre em pulsos ultradianos
associada à secreção pulsátil de ACTH
permite regulação fina da função metabólica
estímulos ativadores do eixo HHA
estímulos fisiológicos
exercício, jejum e dor
estímulos ambientais
manipulação, transporte e mudanças ambientais
estímulos patológicos
inflamação, infecção e trauma
funções fisiológicas do cortisol
metabolismo energético
metabolismo de carboidratos
manutenção da glicemia durante jejum
hiperglicemiante
estimula gliconeogênese hepática
aumenta disponibilidade de substratos gliconeogênicos
aminoácidos, glicerol e lactato
aumenta expressão de enzimas gliconeogênicas
reduz captação periférica de glicose
antagoniza parcialmente ação da insulina
metabolismo proteico
estimula proteólise muscular
liberação de aminoácidos para circulação
redução da síntese proteica em tecidos periféricos
metabolismo lipídico
estimula lipólise no tecido adiposo
ácidos graxos livres
fonte energética
ativação da lipase hormônio-sensível
liberação de glicerol
sistema imune
efeito imunomodulador fisiológico
redução da resposta inflamatória excessiva
mecanismos
redução da produção de citocinas pró-inflamatórias
IL-1, IL-6 e TNF-α
inibição da ativação de linfócitos T e redução da atividade de linfócitos B
diminuição da migração de neutrófilos e macrófagos para tecidos
inibição da fosfolipase A2
redução da síntese de prostaglandinas e leucotrienos
sistema cardiovascular
manutenção do tônus vascular
aumento da expressão de receptores α1-adrenérgicos
aumento da sensibilidade vascular às catecolaminas
contribuição para manutenção da pressão arterial
manutenção da perfusão tecidual
sistema nervoso central
modulação do estado de alerta
influência no comportamento alimentar
participação em processos de memória e cognição
principais áreas cerebrais com receptores glicocorticoides
hipocampo
amígdala
córtex pré-frontal
hematologia
redistribuição de células sanguíneas
alterações fisiológicas
aumento de neutrófilos circulantes
redução de linfócitos
redução de eosinófilos
tecido conjuntivo e pele
modulação da atividade de fibroblastos
regulação da síntese de colágeno
manutenção da matriz extracelular
influência na integridade da pele
metabolismo ósseo
modulação da atividade de osteoblastos e osteoclastos
participação no metabolismo de cálcio e fósforo
regulação do remodelamento ósseo
origem e síntese do cortisol (esteroidogênese)
precursor
colesterol
principal precursor de todos os hormônios esteroides
obtido por
captação de LDL plasmática
captação de HDL via receptor SR-B1
síntese endógena a partir de acetil-CoA
transporte do colesterol
proteína StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein)
transporta colesterol para mitocôndria
passo limitante da esteroidogênese
estimulado por ACTH
via de síntese do cortisol
colesterol
pregnenolona
17-hidroxipregnenolona
17-hidroxiprogesterona
11-desoxicortisol
cortisol
principais enzimas da esteroidogênese
CYP11A1
colesterol → pregnenolona
acontece na mitocôndria
CYP17A1 (17α-hidroxilase)
pregnenolona → 17-hidroxipregnenolona
3β-hidroxiesteroide desidrogenase (3β-HSD)
pregnenolona → progesterona
17-hidroxipregnenolona → 17-hidroxiprogesterona
CYP21A2 (21-hidroxilase)
17-hidroxiprogesterona → 11-desoxicortisol
CYP11B1 (11β-hidroxilase)
11-desoxicortisol → cortisol
local de síntese na adrenal
córtex adrenal
zona fasciculada
principal responsável pela produção de cortisol
zona reticular
produz andrógenos
zona glomerulosa
produz mineralocorticoides
diagnóstico
teste de estimulação com ACTH
procedimento
coleta de cortisol basal
administração de ACTH sintético
nova coleta após 60 minutos
princípio: estimula córtex adrenal a produzir cortisol
interpretação
animal normal
aumento moderado do cortisol
hipercortisolismo
resposta exagerada
cortisol pós-ACTH elevado
hipoadrenocortisismo
ausência de resposta
cortisol permanece baixo
aplicações clínicas
diagnóstico de hipoadrenocorticismo
monitoramento de terapia com trilostano ou mitotano
teste de supressão com dexametasona
princípio
baseia-se no feedback negativo do cortisol
dexametasona suprime secreção de CRH e ACTH
coleta basal de cortisol
administração de dexametasona 0,01mg/kg
coleta após 8 horas
coleta após 4 horas
interpretação
animal normal
supressão significativa do cortisol
hipercortisolismo ACTH-independente/ tumor adrenal
ausência na supressão
hipercortisolismo ACTH-dependente
pode ocorrer supressão parcial inicial
relação cortisol/creatinina urinária
princípio
mede excreção urinária de cortisol livre
creatinina corrige variações da concentração urinária
características
teste altamente sensível
baixa especificidade
aplicação clínica
teste de triagem para hiperadrenocorticismo
resultado normal praticamente exclui Cushing
cortisol basal
limitações
secreção pulsátil
influência do estresse
variação circadiana
utilidade clínica
valores muito baixos ajudam a excluir hipoadrenocorticismo
exames complementares
ultrassonografia adrenal
avaliação de hiperplasia adrenal
identificação de tumores adrenais
adrenomegalia bilateral
tomografia computadorizada
avaliação detalhada de massas adrenais
planejamento cirúrgico
dosagem de ACTH endógeno
diferencia hiperadrenocorticismo hipofisário e adrenal
ressonância magnética
macro adenomas hipofisários
alterações neurológicas importantes
transporte plasmático do cortisol
introdução
cortisol é hormônio esteroide lipofílico, portanto tem baixa solubilidade em plasma e necessita de proteínas transportadoras
proteínas transportadoras
CBG (corticosteroid binding globulin) / transcortina
principal proteína transportadora
alta afinidade pelo cortisol
transporta aproximadamente 70–80% do cortisol plasmático
produzida no fígado
albumina
proteína plasmática abundante
menor afinidade pelo cortisol
transporta aproximadamente 10–15% do cortisol
importância fisiológica
reservatório hormonal
regulam a disponibilidade de cortisol livre
protegem o hormônio contra degradação rápida
permite distribuição sistêmica do hormônio
fatores que alteram
hepatopatias, processos inflamatórios, alterações metabólicas e alterações hormonais
fração livre do cortisol
aproximadamente 5–10% do cortisol circula livre, essa é a fração biologicamente ativa
responsáveis pelos efeitos fisiológicos
capaz de difundir através da membrana celular
relevância clínica veterinária
alterações na concentração de CBG podem modificar níveis de cortisol total
interpretação laboratorial deve considerar fração livre e ligada
metabolismo e inativação do cortisol
conversão periférica cortisol-cortisona
11β-HSD tipo 1
enzima redutase predominante
converte cortisona inativa em cortisol ativo
amplifica ação local do glicocorticoide
principais tecidos
fígado, tecido adiposo, SNC e pulmões
11β-HSD tipo 2
enzima desidrogenase
converte cortisol ativo em cortisona inativa
principais tecidos
túbulos renais distais, cólon, glândulas salivares e placenta
função fisiológica
proteger receptores mineralocorticoides da ativação pelo cortisol
metabolismo hepático
principal órgão responsável pela biotransformação do cortisol
metabólitos conjugados com ácido glicurônico e sulfatos
objetivo de aumentar a solubilidade em água e facilitar a excreção
excreção
principalmente via renal
pequena fração pela bile = fezes
meia-vida plasmática
aproximadamente 60–90 minutos em mamíferos domésticos
pode variar conforme espécie, função hepática e concentração de proteínas transportadoras
alterações patológicas
hipercortisolismo (sindrome de cushing)
formas etiológicas
ACTH-dependente
causa mais comum em cães
adenoma funcional na adenohipófise
secreção excessiva de ACTH
hiperplasia adrenal bilateral
estimulação bilateral da zona fasciculada
ACTH-independente
tumor adrenal funcional
adenoma, carcinoma ou felcromocitoma
secreção autônoma de cortisol
ACTH suprimido por feedback negativo
atrofia da adrenal contralateral
iatrogênico
administração prolongada de glicocorticoides exógenos
supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
atrofia do córtex adrenal
alterações fisiopatológicas
metabolismo energético
hiperglicemia
resistência à insulina
predisposição a diabetes mellitus
metabolismo proteico
proteólise muscular
perda de massa muscular
fraqueza muscular
metabolismo lipídico
redistribuição de gordura corporal
hiperlipidemia
sistema imune
imunossupressão
maior susceptibilidade a infecções
pele e tecido conjuntivo
atrofia cutânea
diminuição da síntese de colágeno
alopecia bilateral simétrica
cicatrização retardada
sinais clínicos
poliúria, polidipsia, polifagia, abdômen pendular, hepatomegalia, fraqueza muscular, telangectasia, alopecia bilateral
doenças secundárias/ complicações
diabete mellitus, pancreatite, mucocele biliar, hipertensão arterial, cistite de repetição, tromboembolismo
alterações laboratoriais
aumento de fosfatase alcalina
aumento de ALT
hiperlipidemia
hiperglicemia
leucograma de estresse
tratamento
trilostano
acompanhamento com estimulo de ACTH
mitotano
irreversível
complicações
hiperlipidemia
bezafibrato
hipertensão e proteinúria
IECA e BRA (benazepril e telmisartana
trombocitose
cloridogrel
hipocortisolismo (doença de addison)
etiologia
hipoadrenocorticismo primário
destruição do córtex adrenal
geralmente de origem autoimune
deficiência de cortisol e aldosterona
hipoadrenocorticismo secundário
origem hipofisária
deficiência de ACTH
deficiência de cortisol
hipoadrenocorticismo iatrogênico
retirada abrupta de glicocorticoides
supressão crônica do eixo HHA
alterações fisiopatológicas
deficiência de cortisol
incapacidade de manter glicemia adequada
redução da resposta ao estresse
fraqueza generalizada
deficiência de aldosterona (forma primária)
perda renal de sódio
retenção de potássio
hipovolemia
alterações eletrolíticas
relação sódio-potássio diminuída
hiponatremia e hipercalemia
sinais clínicos
letargia, anorexia, vômitos, diarreia, perda de peso, deisdratação
desconpensação: hipotensão severa, choque circulatórios, hipoglicemia, arritmias cardíacas associadas à hipercalemia
tratamento do hipoadrenocorticismo (Addison)
reposição de mineralocorticoide
DOCP (desoxicorticosterona pivalato)
aplicação a cada 25–30 dias
fludrocortisona
administração oral diária
reposição de glicocorticoide
prednisona ou prednisolona
dose fisiológica diária
Emergência
fluidoterapia com solução salina 0,9%
dexametasona ou hidrocortisona
correção de eletrólitos