Nel 1499 , re di Francia Luigi XII si impossessò del ducato di Milano e iniziarono le guerre tra Francia e Spagna per la penisola.
Nel 1508 papa Giulio II promosse la Lega di Cambrai, un'alleanza contro Venezia , nel 1509 la lega sconfisse Venezia nella battaglia di Agnadello.
Nel 1511 fu fondata la Lega santa contro la Francia, a Milano tornarono gli Sfoza. Nel 1516 fu firmata la pace di Noyon che divideva l'Italia tra quattro potenze: Francia, Spagna, lo Stato della Chiesa e Venezia.