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STABILITA' - Coggle Diagram
STABILITA'
PIU' TIPI
CHIMICA
FISICA
MICROBIOLOGICA
TERAPEUTICA
TOSSICOLOGICA
CINETICHE DI DEGRADAZIONE
ORDINE ZERO
VELOCITA' COSTANTE, INDIPENDENZA DALLE CONCENTRAZIONI
dA/dt = -k
A = -k t + A0
t1/2 NON COSTANTE
ORDINE UNO
LA VELOCITA' DIPENDE DALLA CONCENTRAZIONE DI FARMACO
dA/dt = -k [A]
EMIVITA COSTANTE
IMPORTANTI PER GLI STUDI ACCELERATI DI DEGRADAZIONE
IN LABORATORIO CONOSCO A0, EFFETTUO TEST E MONITORO
RIPORTO SU UN GRAFICO (SIA NORMALE CHE SEMILOGARITMICO) E ASSOCIO ALL'ORDINE DI REAZIONE CHE FITTA MEGLIO
RICAVO K E DA LI' TEMPO DI DIMEZZAMENTO E DI VALIDITA'
PER STUDI ACCELERATI CALCOLO LA COSTANTE DI DEGRADAZIONE ALLA TEMPERATURA CHE VOGLIO CON L'EQUAZIONE DI ARRHENIUS
STABILITA' FISICA
VARIAZIONE DELLE PROPRIETA' DI P.A. E F.F. CHE SI POSSONO FISICAMENTE APPREZZARE O DETERMINARE
LE PRINCIPALI CONSEGUENZE SONO MODIFICHE ORGANOLETTICHE, DI UNIFORMITA' E DI DOSAGGIO
ORGANOLETTICHE: SAPORE O ODORE, PROBLEMATICHE PER F.F. DESTINATE A BAMBINI O ANIMALI
STATO DI AGGREGAZIONE
AGGREGAZIONE O DISGREGAZIONE DI POLVERI O GRANULATI
COALESCENZA, FLOCCULAZIONE O AFFIORAMENTO DI PREPARAZIONI SEMISOLIDE
DUREZZA E CONSISTENZA
LA PRIMA PER LE SOLIDE, LA SECONDA PER LE SEMISOLIDE
SOLUBILITA'
FORMAZIONE DI UN PRECIPITATO NELLA PREPARAZIONE LIQUIDA
SOLUBILIZZAZIONE DI UN SOLIDO IN UNA SOSPENSIONE
CRESCITA CRISTALLINA
I CRISTALLI SI LEGANO TRA LORO ACCRESCENDOSI
STATO DI AGGREGAZIONE
POLIMORFISMO
DA METASTABILE A STABILE
VARIAZIONE DELLO STATO CRISTALLINO
ADSORBIMENTO DI ACQUA O STABILITA' ALL'IDROLISI
PERDITA DI ACQUA
INSTABILITA' IN UN SISTEMA DISPERSO O CONCENTRAZIONE DEL P.A. PER EVAPORAZIONE
FENOMENI DI MIGRAZIONE
PASSAGGIO DI UNA SOSTANZA DA UNA FASE ALL'ALTRA
DETERMINATA IN VARI MODI
ES. THERMALLY STIMULATED CURRENT
MISURA IL CALORE PRODOTTO DA DUE SOSTANZE CHE REAGISCONO ALL'AUMENTO DI TEMPERTATURA
STABILITA' MICROBIOLOGICA
PUO' AVVENIRE IN OGNI STEP DI PRODUZIONE, CONFEZIONAMENTO E UTILIZZO
DOVUTA A UNA CONTAMINAZIONE MICROBIOLOGICA (ANCHE DA PARTE DEL PERSONALE O DEI MACCHINARI)
MAGGIORE E' IL CONTENUTO DI ACQUA DELLA F.F. MAGGIORE E' IL RISCHIO
SOPRATTUTTO TRA pH 3 E 9
L'ACQUA DELLE PREPARAZIONI INIETTABILI DEVE ESSERE STERILE, COME QUELLA DEI COLLIRI
ALTRE ACQUE HANNO UN RANGE DI TOLLERABILITA'
ES. IL pH DELLO STOMACO ABBATTE DI MOLTO LA CARICA MICROBICA
RISPETTO ALLA F.F. L'ACQUA PUO' ESSERE
MATERIA AUSILIARIA
VIENE RIMOSSA ACQUA, MA LA CONTAMINAZIONE RIMANE
MATERIA AUSILIARIA DI UN PROCESSO (ES LAVAGGIO)
PURIFICATA DA ACQUA DI POZZO O ACQUA DI RETE
FACILE DA DEIONIZZARE, DIFFICILE L'ABBATTIMENTO DELLA CARICA MICROBICA
MATERIA PRIMA
SCIROPPO
ANCHE L'ARIA PUO' VEICOLARE CONTAMINANTI
SECONDO FARMACOPEA
CMAT -> CONTA DEI MICROBI TOTALI
CFLT -> CONTA TOTALE DI FUNGHI
VARIA DI MOLTO IN BASE A NATURA DEL PRODOTTO, PAZIENTI, TIPOLOGIA DI SOMMINSTRAZIONE, PATOLOGIE IN ATTO, AGENTI IMMUNOSOPPRESSORI
CONSERVANTI (UBIQUITARI NEI MEDICINALI TRANNE POCHISSIME ECCEZIONI)
LIMITANO LA CRESCITA MICROBICA NEL MEDICINALE
ASPECIFICI E SIMILI AI DISINFETTANTI
BENZOATO DI SODIO O ESTERI BENZOICI
MPHB E PPHB (PARABENI)
INTERFERENTI ENDOCRINI SOPRATTUTTO I PIU' LIPOFILI
ALCOLI E FENOLI (BASSE CONC.)
TENSIOATTIVI CATIONICI
MERCURIALI (IN DISUSO)
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SAGGIO DI EFFICACIA DEL SISTEMA CONSERVANTE
SI INOCULA CON CEPPI DI PATOGENO VIRULENTO
SI CONSERVA A TEMPERATURA PRESCRITTA
SI PRELEVANO CAMPIONI A TEMPI PRESTABILITI
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IDEALMENTE:
POTENTE E SPETTRO DI AZIONE AMPIO
SOLUBILITA' E LogP COMPATIBILE CON F.F.
COMPATIBILITA' CON P.A. E ECCIPIENTI
STABILE ED EFFICACE AL pH DI LAVORO
ATOSSICO E TOLLERATO BENE
STABILE ALLA TEMPERATURA E NON VOLATILE
INCOLORE INODORE INSAPORE
COMPATIBILE COL CONTENITORE
STABILE AGLI UV
ECONOMICO
MECCANISMO ASPECIFICO
NON TUTTI SONO ADATTI A TUTTE LE FORMULAZIONI, BISOGNA VALUTARE LA COMPATIBILITA' SECONDO I CRITERI ELENCATI
SEMPRE TRA 0,01% E 0,5%
1% PELLE
15% ALCOL USO ORALE
NEL CASO DI SISTEMI DISPERSI E' IMPORTANTE CAPIRE IN QUALE FASE SI ACCUMULANO
FONDAMENTALE NELLA TECNOLOGIA FARMACEUTICA
REGOLAMENTANTA DALLA Ph. Eur
LA F.F. E' UNA MISCELA DI MOLTISSIME COMPONENTI CHE POSSONO MANIFESTARE REATTIVITA' CHIMICO-FISICA
LE CARATTERISTICHE DI UNA PREPARAZIONE POSSONO MODIFICARSI A SEGUITO DI INTERAZIONI DI COMPONENTI INTERNE (ES. CONTENITORE) O CON COMPONENTI ESTERNE
E' NORMALE CHE UN P.A. PERDA DI QUALITA' NEL TEMPO
I CAMBIAMENTI POSSONO INFLUENZARE UTILIZZO, QUALITA' TERAPEUTICA E SICUREZZA
LA STABILITA' CONDUCE AL CONCETTO DI VALIDITA', OVVERO LA FINESTRA DI TEMPO IN CUI LE PROPRIETA' DI PARTENZA SONO PRESERVATE
STABILITA' -> TEMPO IN CUI LA CONCENTRAZIONE DI P.A. SI E' RIDOTTA DEL 10% MAX
E' PARTICOLARMENTE PROBLEMATICA QUANDO SI FORMANO PRODOTTI TOSSICI
ESISTONO DEI TEST CHE SERVONO AD ASSICURARE LA STABILITA'
VARIANO IN BASE ALLA F.F.
L'INSTABILITA' PUO' DETERMINARE
RIDOTTA ATTIVITA'
FORMAZIONE DI PRODOTTI TOSSICI
ALTERAZIONE DI F.F., P.A. O FORMULAZIONE
PRINCIPALI CAUSE DELLE ALTERAZIONI
FISICHE (COL CONTENITORE, NON ESISTONO MATERIALI INERTI AL 100%, IL FARMACO SI PUO' ADSORBIRE O POSSONO AVVENIRE ESTRAZIONI)
INTERAZIONE CON FATTORI AMBIENTALI
INTERAZIONI MECCANICHE
CONTAMINAZIONI MICROBIOLOGICHE
STUDIARE QUESTI PROCESSI CI AIUTA A CAPIRE COME PREVENIRLI O RIDURLI
STABILITA' CHIMICA
IDROLISI: ROTTURA DI UNA FUNZIONE MOLECOLARE PER AGGIUNTA DI ACQUA
CINETICA DI PSEUDO PRIMO ORDINE
SI DESCRIVE L'ANDAMENTO CON 2 GRAFICI
LogF% SU t
PIU' LA RETTA E' PENDENTE PEGGIORE E' IL pH DI LAVORO
Logk SU pH
GRAFICO AD U IN CUI IL MINIMO E' IL pH IN CUI C'E' MENO IDROLISI
SI RICERCA UN COMPROMESSO TRA pH DI LAVORO OTTIMALE E pH DI IDROLISI MINIMA
ECCIPIENTI USATI:
COSOLVENTI APOLARI
TENSIOATTIVI
COMPLESSANTI
TRASFORMO IN PROFARMACO
IDRATAZIONE O DISIDRATAZIONE: PERDITA O AGGIUNTA DI UN DOPPIO LEGAME PER AGGIUNTA O RIMOZIONE DI H2O
FARMACI COME LE TETRACICLINE NE SONO PARTICOLARMENTE SENSIBILI
OSSIDAZIONE: PERDITA DI ELETTRONI CON MECCANISMO RADICALICO
LEGAMI CON BDE (BAND DISSOCIACION ENERGY) BASSI SI ROMPONO OMOLITICAMENTE IN MANIERA PIU' FACILE, GENERANDO RADICALI
STRATEGIE E ECCIPIENTI UTILIZZATI
CONFEZIONAMENTO IN ATMOSFERA INERTE O SOTTO VUOTO
PROTEZIONE DALLA LUCE CON CONFEZIONI AMBRATE O OPACHE
UTILIZZO DI CHELANTI PER SEQUESTRARE METALLI STARTER
CONTROLLO pH E T
UTILIZZO DI ANTIOSSIDANTI
ANTIOSSIDANTI IDROFILI:
ACIDO ASCORBICO
SODIO SOLFITO O METABISOLFITI
POLIFENOLI
ANTIOSSIDANTI LIPOFILI
ASCORBIL PALMITATO
TOCOFEROLO
GALLATI
BUTIL IDROSSI ANISOLO
GLI ANTIOSSIDANTI SONO MOLECOLE CON E0 INFERIORE AL PRINCIPIO ATTIVO, STABILITA' E ATTIVITA' IN UN AMPIO INTERVALLO DI pH, SOLUBILI E ATOSSICI, NON VOLATILI E INCOLORI IN ENTRAMBE LE FORME
ISOMERIZZAZIONE: CONVERSIONE IN ISOMERO OTTICO O GEOMETRICO CON PERDITA DELL'ATTIVITA'
CATALIZZATE DA LUCE, TEMPERATURA E MICROAMBIENTE
DECOMPOSIZIONE FOTOCHIMICA, TERMICA, ACIDO BASE
POLIMERIZZAZIONE
RACEMIZZAZIONE
FASI DI STUDIO
STUDIO PRELIMINARE DEL P.A.
COMPORTAMENTO CHIMICO FISICO DEL P.A., DOVE E COME AGISCE, MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE, PROCESSI DI DEGRADAZIONE CHE LO RIGUARDANO
SVILUPPO DI METODI ANALITICI
SERVONO A VALUTARE LA QUANTITA' DI FARMACO NEL TEMPO PER DEFINIRNE IL PROFILO DI CONCENTRAZIONE
RICERCA DELLE CONDIZIONI DI MASSIMA STABILITA'
SFRUTTAMENTO DI pH OTTIMALE, ECCIPIENTI E F.F. PIU' IDONEA
3 FORMULAZIONI DI PROVA
PER VALUTARE LA SHELF LIFE SFRUTTO METODI ANALITICI MESSI A PUNTO E APPROCCI ACCELERATI A LUNGO TERMINE
SI ESEGUE UN PROGRAMMA COMPLETO DI TEST CHE COMPRENDE
STUDI DI STRESS DEL P.A.
SI VALUTA LA SENSIBILITA' INTRINSECA DEL P.A. A DIVERSI FATTORI COME OSSIGENO, LUCE E UMIDITA'
SI OTTIENE UN QUADRO GENERALE PER CAPIRE A QUALE DI QUESTI E' PIU' SOGGETTO
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STUDI DI STABILITA' A LUNGO TERMINE
IL PRINCIPALE RIFERIMENTO PER VALUTARE LA SHELF LIFE DI UN MEDICINALE
DA 12 MESI IN POI
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STUDI DI STABILITA' ACCELERATA
PROGETTATI PER AUMENTARE LA VELOCITA' DI DEGRADAZIONE DEL P.A. O DELLA FORMULAZIONE TRAMITE CONDIZIONI ESTREME DI CONSERVAZIONE
LO SCOPO PRINCIPALE E' VALUTARE LA SENSIBILITA' IN TEMPI BREVI, STIMARE LA DATA DI VALIDITA' E INDIVIDUARE NUOVI TEST PIU' RAPIDI DA ESEGUIRE
