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mort cellulaire, NF-κB, caspases, p27, TNFR1, maladies autoimmunes,…

- - - - BAX est recrute du cytoplasme vers la mitochondrie par signal apoptotique
        
        activation de BAX/BAK pr former des pores sur la membrane mitochondrial externe
        
        BAX et BAK aquisent leur capacite de permeabilisation grace a des prot BH3-only (BID,BIM, BAD) qui peuvent etres actives par la voie AKt (la PKB)
        
        liberation de cytochrome C
        
        formation de caspase 9 a partir d'un heptamer de Apaf-1 et pro-caspase9 par consommation d'ATP
        
        clivage de pro-caspase 3 en caspase 3 qui active l'apoptose
        
        plusieurs stimulis (cell damage, DNA damage, oxidative stress etc..)
    - - death ligands (TNFalfa libere par des macrophages, TRAIL..) se fixent sur des death R(TNFR alfa, TRAIL R1/R2...)
        
        TNFR se trimerise et SODD se dissossie (proteine inhibitrice)
        
        TRADD se fixe alors sur le Death Domain
        
        TRADD se fixe sur FADD recruté
        
        1-ce qui recrute et active la caspase 8
        
        va aussi cliver BID pr former tBID
        
        1 more item...
        
        une [] eleve de caspase 8 va causer une act proteolytique qui va cliver les caspases effectrices et causer l'apoptose
        
        2-ce qui recrute TRAF2 et RIP
        
        TRAF2 recrute IKK et est active par serine threonine kinase RIP
        
        1 more item...
        
        3-activation de voie MAPK et des genes C-JUN
        
        PKB phosphorile Bad qui se lie a 14-3-3 (sera inactive)
        
        TNF alfa active NF-κB qui induit la survie C (le TNF est un ligand biface selon si NFkB est presente ou non)
- - - - expose le NLS de NF-κB, permettant sa translocation dans le noyau et la transcription des genes cibles
- - - - dégradation de la sphingomyéline et la formation de céramide et d’autres sphingolipides
        
        Agissent comme médiateurs lipidiques
        
        participent à la réponse cellulaire au stress
- - - - Il se lie au TNF humain et bloque sa cytotoxicité ainsi que sa capacité inflammatoire, sans activation de NFkB
      - ressemble au TNF L, sa partie c-terminale ressemble la partie FC. C’est une proteine de fusion
- - - - la prot sera alors reconnue par le proteasome 26S
- - - - Bim, PUMA, Noxa, Bik, Bmf, Bad, Hrk, Bld
      - PUMA est active par p53 en cas de domages de l'ADN
- - - - Chk1 phosphorile la phosphatase Cdc25A qui sera alors Ub par SCFβ-Trcp
        
        en abs de cdc25 Cdk1 et Cdk2 st inhibes par Tyr15 phosphoryle
        
        le cycle se pause jusqu a fixation d;ADN sinon apoptose
  - - - retrocontrole + et recrutement de + de Rnf8 et ATM
        
        reparation d'ADN et Chk2 est phosphorile et active
        
        Chk2 phosphorile p53
        
        resistance a l'Ub par Mdm2
        
        p21Cip1 est active et il inhibe CDK1 2
        
        phosphatase Cdc14 est delocalise hors du noyau, va dephosphoryler Cdh1 et alors activer APC/CCdh1
        
        le cycle se pause jusqu a fixation d;ADN sinon apoptose
- - - - Cet inhibiteur forme le Mitotic Checkpoint Complex (MCC)
        
        forme de Cdc20 et 3 autres proteines
        
        sécurine et cycline B, restent stables
        
        reste bloque jusqua ce qu il y ai arrangement, sinon apoptose
    - - APC/C deja lie se libere de MCC grace a l'autoUb de Cdc20 et grace a l'action de p31
        
        APC/C se lie a la securin et a la cycline B qui seront alors Ub et degrades
- - - - En stabilisant HIF
        
        ↑ expression de VEGF
        
        ↑ angiogenèse
        
        améliore l’apport en oxygène aux tissus ischémiques.
        
        agoniste HIF: PH inhibiteur
    - - HIF active la transcription de l’EPO
      - Les inhibiteurs HIF-P4H
        
        stimulent la production endogène d’EPO
        
        évitent l’injection d’EPO recombinante
      - prometteur pour l’anémie liée à l’insuffisance rénale chronique ou à l’inflammation.
      - PH inhibiteur
    - - Stabilisation de HIF
        
        induction de facteurs angiogéniques VEGF et PCAM-1 (formation de vsx sanguins)
        
        pr induire l'angiogenese: PH inhibiteur
    - - L’hypoxie et HIF PH peuvent activer NF-κB, un régulateur clé de l’inflammation
      - Les HIF-P4H inhibitors peuvent être utiles ds certaines maladies inflammatoires
      - PH
- - - - Pr que la VHL (prot supresseur de tumeur) s'y fixe
        
        A un E3 that targets the HIF alfa