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CICLO CELLULARE - RIPRODUZIONE ASESSUATA e SESSUATA - GAMETOGENESI -…

- - - - CELLULE che normalmente NON si DIVIDONO ma che possono essere INDOTTE a DIVIDERSI: cellule epiteliali (epatociti)
      - CELLULE che CONTINUANO a DIVIDERSI: oogoni (cellule epiteliali dell'intestino che vengono sostituite ogni settimana), spermatogoni, cellule epiteliali, cellule staminali
      - CELLULE che hanno PERSO la capacità di DIVIDERSI: cellule neuronali, globuli rossi (non hanno un nucleo)
  - - - AESSUATA o AGAMENTICA:
        
        avviene senza la produzione di gameti e quindi senza fecondazione, può avvenire per SCISSIONE (binaria o multipla), o per GEMMAZIONE, o per FRAMMETAZIONE, o per RIGENERAZIONE o per SPORULAZIONE
        
        avviene principalmente nei procarioti, in organismi pluricellulari e in molti vegetali
        
        MITOSI: due cellule figlie uguale alla madre, da corredo diploide a corredo diploide
        
        viene effettuata dalle CELLULE SOMATICHE ovvero tutte quelle che non sono GERMINALI e che mantengono sempre un corredo DIPLOIDE
      - SESSUATA o GAMETICA:
        
        si verifica attraverso la fusione di GAMETI aploidi prodotti con la MEIOSI
        
        MEIOSI: da corredo diploide 2n a corredo aploide n
        
        avviene principalmente nei mammiferi, UOMO
        
        intervengono sia cellule APLOIDI che DIPLOIDI
        
        il patrimonio genetico viene fornito dalla madre e dal parte in parti uguali: CELLULA UOVO (n) - SPERMATOZOO (n): avviene la fecondazione ZIGOTE DIPLOIDE e poi avviene la MITOSI
        
        viene effettuata dalle CELLULE GAMETICHE, diverse nei due sessi, sono APLOIDI e con la FUSIONE diventano DIPLOIDI
        
        VANTAGGI e SVANTAGGI:
        
        VANTAGGI:
        
        MAGGIORE CAPACITA' di ADATTAMENTO a un ambiente in cambiamento
        
        AUMENTO della VARIABILITA' GENETICA, individui sempre più vari
        
        SVANTAGGI:
        
        solo le femmine generano prole, "doppio costo del sesso"
        
        complessità dell'accoppiamento e rischio di predazione
        
        trasmissione di parassiti e patogeni
        
        costo energetico della formazione dei gameti
        
        produzione di maschi, non produttivi
        
        è favorita nei sistemi complessi e dinamici
- - - - la cellula monitora l'ambiente per verificare che le condizioni siano favorevoli alla divisione e verifica che tutti i passaggi preparatori siano completati correttamente
      - occorrono molte PROTEINE per accrescere la cellula e prepararla alla MITOSI e molta ENERGIA fornita dall'ATP, necessaria per effettuare duplicazione del materiale genetico
      - avvengono gli EVENTI PREPARATORI alla MITOSI (divisione cellulare)
      - è divisa in 3 FASI:
        
        S (duplicazione del DNA):
        
        fase in cui si formano multiple forche di REPLICAZIONE BIDIREZIONALI per far avvenire la duplicazione più in fretta possibile
        
        quantità di DNA (eterogenea): varia da 2n a 4n
        
        duplicazione di DNA ed ISTONI, (tutto il patrimonio genetico) che avviene secondo un ordine; prima EUCROMATINA poi ETERPCROMATINA, GENI con funzioni comuni, GENI con funzioni specializzate
        
        G2 (gap2):
        
        è un'intervallo tra la S e la fase M
        
        dura 1-4 ore
        
        in questa fase la cellula sintetizza MICROTUBULI, sintesi TUBULINA, necessaria per assemblare il FUSO MITOTICO, preparandosi alla DIVISIONE
        
        quantità di DNA: 4n
        
        fase di preparazione alla condensazione dei cromosomi e alla mitosi
        
        G1 (gap1):
        
        la sua durata, influenza molto la durata del ciclo cellulare. Può durare ore, giorni, settimane o più a lungo a seconda del tipo cellulare. Quando si protrae a lungo, si parla di FASE G0, cioè una fase STAZIONARIA in ATTESA a causa della mancanza di condizioni favorevoli per far avvenire il ciclo cellulare. L'ingresso da G0 a G1 e il passaggio da G1 a S, richiedono l'intervento di MESSAGGI AMBIENTALI: MITOGENI o FATTORI di CRESCITA (ormoni)
        
        fase in cui la cellula acquisisce il potenziale necessario per la sintesi del DNA
        
        in questa fase aumenta la trascrizione del materiale genetico e la cellula si accerta di avere tutto l'occorrente per duplicarsi
        
        la cellula può decidere per 3 opzioni:
        
        2) fermare in maniera definitiva la divisione cellulare, situazione IRREVERSIBILE
        
        3) diventare quiescente in maniera REVERSIBILE
        
        G0: FASE di QUIESCENZA, presenta un punto di restrizione, punto di STOP prima della duplicazione, che è regolato da condizioni interne ma anche esterne
        
        NO FATTORI di CRESCITA
        
        1) continuare il ciclo cellulare e dividersi, entrare in FASE S
        
        SI' FATTORI di CRESCITA
        
        è un'intervallo tra la fase M e la fase S
        
        quantità di DNA: 2n
      - la cellula cresce in volume ed è attiva nelle sue funzioni metaboliche (ossidazione del glucosio, trascrizione, traduzione, replicazione)
    - - processo che comporta la divisione del citoplasma in due parti più o meno uguali
    - - 3) METAFASE
        
        i cromosomi si allineano in corrispondenza della PIASTRA METAFASICA, piano di allineamento cromosomi
        
        ciascun CROMATIDE FRATELLO è attaccato a una fibra del FUSO che ha origine da poli opposti
        
        prevede un PUNTO di CONTROLLO del ciclo cellulare: i cromosomi non perfettamente allineati all'equatore della piastra metafasica determinano l'arresto del ciclo cellulare.
        
        CHECKPOINT del FUSO MITOTICO: controllo per il passaggio dalla METAFASE all'ANAFASE. Senza l'attacco di due MICROTUBULI al CINETORE dei cromosomi, il ciclo cellulare non prosegue
        
        attaccato al CINETOCORE vi è un complesso proteico che attiva MAD2 che si attacca al complesso APC che regola l'ANAFASE e viene bloccato proprio dal legame con MAD2. Ciò si verifica quando il CINETOCORE non è attaccato a MICROTUBULI
        
        il FUSO della cellula metafasica è formato da una serie di MICROTUBULI:
        
        MICROTUBULI del CINETOCORE: vanno dal CENTROSOMA al CINETOCORE, servono per il movimento dei cromosomi verso i poli nell'ANAFASE
        
        MICROTUBULI POLARI: vanno dal CENTROSOMA oltre i CROMOSOMI. Si interdigitano con in MICROTUBULI provenienti dal CENTROMERO opposto
        
        MICROTUBULI dell'ASTER: vanno dal CENTROSOMA verso l'esterno
        
        alla fine di questa fase, il complesso CdK-CICLINA attiva il complesso APC che attiva la SEPARASI, enzima che rimuove completamente le COESINE dai cromatidi anche a livello del centromero
        
        i MICROTUBULI sono in uno stato ALTAMENTE DINAMICO per la continua aggiunta di subunità a livello dei CINETOCORI ed eliminazione di subunità di TUBULINA nella regione dei poli
      - 4) ANAFASE
        
        i poli del FUSO si allontanano in direzioni opposte
        
        i CROMATIDI FRATELLI vengono separati livello centromerico, sono tirati verso i poli opposti del FUSO
        
        non c'è più la COESIANA che mantiene uniti i CROMATIDI FRATELLI
        
        il COMPLESSO APC/C induce la separazione dei CROMATIDI FRATELLI, promuovendo la distruzione delle COESINE:
        
        la SEPARASI viene attivata tramite l'ubiquitinazione e degradazione della SECURINA, proteina inibitrice che manteneva inattiva la SEPARASI, la quale rompe l'ANELLO di COESIA a livello del CENTROMERO
        
        ha funzioni degradative: porta alla ubiquitinazione della CICLINA M che viene mandata al PROTEOSOMA
        
        il complesso è presente nella cellula in forma INATTIVA e viene attivato proprio dalla CdK - CICLINA M che viene poi degradata dallo stesso complesso APC/C. CICLINA M attiva APC/C che la distrugge
        
        a sua volta l'inattivazione di CdK-CICLINA M porta alla defosforilazione di Cdh1 che si attiva e si lega al posto di Cdc20, al complesso APC/C
        
        APC/C-Cdc20: INIZIO ANAFASE
        
        la separazione dei cromatidi fratelli e la migrazione di ciascuno verso i poli è associata ad un accorciamento dei MICROTUBULI attaccati ai CINETOCORI, perdita di una subunità
        
        ANAFASE B: l'allontanamento dei due poli del FUSO a causa di forze che si originano a livello dei microtubuli interpolari e vengono trascinati dalle proteine motrici che agiscono sui microtubuli astrali. Si allungano le fibre INTERPOLARI
        
        ANAFASE A: i cromatidi fratelli si separano e si verifica il movimento dei singoli cromosomi verso i poli. Si accorciano le fibre del CINETOCORE
      - 2) PROMETAFASE:
        
        i MICROTUBULI del FUSO MITOTICO si attaccano ai CINETOCORI
        
        sul lato esterno del CENTROMERO è presente una struttura, il CINETOCORE. Esso permette l'unione del cromosoma ai MICROTUBULI del FUSO MITOTICO mediante complessi proteici di connesione. Al CINETORCORE si legano numero proteine motrici (es: CENP-E) poichè e implicato nel movimento dei cromosomi
        
        l'interazione dei MICROTUBULI, estremità +, al CINETOCORE richiede la presenza di un complesso proteico detto Ndc80
        
        ogni cromosoma ha attaccato 2 MICROTUBULI a livello del CINETOCORE (un microtubulo per ogni cromatide fratello) che si allungano e si accorciano durante il processo di allineamento della piastra metafasica
        
        l'involucro nucleare si disassembla, eliminazione della MEMBRANA NUCLEARE
        
        DISGREGRAZIONE della MEMBRANA NUCLEARE:
        
        processo mediato dalle CdK-CICLINE
        
        la rottura della membrana cellulare porta alla frammentazione degli organelli citoplasmatici
        
        FOSFORILAZIONE di LAMININE da parte delle CdK alla fine della fase G2
        
        i cromosomi continuano a condensarsi e migrano al centro della cellula per l'azione di PROTEINE MOTRICI, assemblaggio e disassemblaggio dei MICROTUBULI, POLIMERIZZAZIONE con diversa velocità, affinchè tutti i cromosomi si allineino all'equatore del FUSO MITOTICO che si completa
        
        si ha la rimozione della maggior parte delle COESINE, che rimangono però a livello del CENTROMERO
        
        MECCANOENZIMI e MITOSI:
        
        il FUSO MITOTICO costituisce il supporto per il trasporto dei CROMOSOMI e contribuisce anche all'allontanamento dei due CENTROSOMI, i poli del fuso, durante le fasi finali della MITOSI
        
        MECCANOENZIMI, PROTEINE MOTRICI della famiglia delle DINEINE e delle CHINESINE:
        
        CHINESINA 14: va verso il -. Presenta il motor-domin al C-terminale. Agisce da antagonista rispetto alla chinesina 5
        
        CHINESINE 4 e 10: vanno verso il +. Legano i cromosomi e li trasportano lungo i microtubuli allontanandoli dai poli del fuso, cromosomi messi al centro della cellula
        
        DINEINA: va verso il -. Fa da ponte tra l'estremità + delle fibre astrali e i filamenti di ACTINA del cortex cellulare. La sua azione è fondamentale per tirare i poli del fuso verso la periferia cellulare e ad allontanarli tra loro
        
        CHINESINA 5: va verso il +. Presenta due teste motrici che interagiscono con l'estremità + dei microtubuli. Agisce idrolizzando ATP promuovendo lo scorrimento di un microtubulo su un microtubulo
      - 5) TELOFASE
        
        il FUSO MITOTICO si disassembla
        
        un ANELLO CONTRATTILE si assembla sotto la membrana plasmatica al centro della cellula e che inizia a contrarsi
        
        materiale dell'involucro nucleare circonda ciascun set di cromosomi
        
        i NUCLEOLI riappaiono
        
        i cromosomi arrivano ai poli, tendono a raggrupparsi in una massa e tornano ad essere decondensati
        
        la cellula ritorna alle condizioni di INTERFASE
        
        si riformano il RE il GOLGI
        
        DISTRIBUZIONE degli ORGANELLI e delle STRUTTURE CELLULARI:
        
        GOLGI: disassemblato in vescicole, poi equamente distribuito e ricostituito
        
        MITOCONDRI: distribuzione stocastica favorita dalla fissione mitocondriale, è casuale
        
        LISOSOMI e PEROSSISOMI: si dividono e vengono ripartiti casualmente
        
        MEMBRANA PLASMATICA: si divide grazie all'ANELLO CONTRATTILE, formato da ACTINA e MIOSINA, durante la CITODIERESI
        
        RE: si frammenta e si redistribuisce; si riassembla dopo la divisione
        
        CENTROSOMI: si duplicano in fase S e migrano ai poli; ciascuna cellula figlia ne riceve uno
        
        NUCLEOLO e NUCLEO: l'involucro nucleare si riforma e così fa anche il nucleolo
      - 1) PROFASE:
        
        i CENTROSOMI si muovono verso i poli opposti, si distanziano, il CITOSCHELETRO si disassembla e il FUSO MITOTICO comincia a formarsi
        
        CONDENSAZIONE CROMATINA: i cromosomi già replicati, ciascuno consistente di due cromatidi fratelli, si condensano e diventano visibili. Cromosomi mitotici tenuti insieme dalle COESINE
        
        MECCANISMO di CONDENSAZIONE dei cromosomi:
        
        una singola fibra di cromatina (30 nm) si avvolge e si ripiega più volte su se stessa fino ad assumere la tipica forma del CROMOSOMA MITOTICO
        
        avvolgimenti mediati dalle CONDENSINE
        
        SUPERAVVOLGIMENTO del DNA e la struttura dei cromosomi sono determinati da interazioni con:
        
        SMC: PROTEINE del MANTENIMENTO STRUTTURALE del cromosoma
        
        principali COMPLESSI SMC nella MITOSI:
        
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        FUNZIONI principali:
        
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        SSC: COESINE tra CROMATIDI FRATELLI
        
        complesso proteico con 4 SUBUNITA' che si organizzano in un TETRAMERO, che assumendo una forma ad ANELLO circonda i due cromatidi fratelli e li mantiene uniti per tutto il senso della lunghezza a partire dalla fase S
        
        le COESINE non restano per tutta la durata del ciclo mitotico, si ha la rimozione incompleta di queste nella PROMETAFASE: un po' vengono tolte ma rimangono solo a livello del CENTROMERO
        
        viene innescato da una CHINASI CICLINA-DIPOENDENTE alla fine della fase G2. La CdK fosforila l'ISTONE H1
        
        COESINE e CONDENSINE aiutano a predisporre i cromosomi replicati alla segregazione e sono entrambe cruciali per la fedeltà della divisione cellulare
        
        il CINETOCORE, dove si attaccano i microtubuli, si assembla sui CENTROSOMI
        
        il RE e il GOLGI si frammentano
        
        i NUCLEOLI scompaiono
        
        avviene la DUPLICAZIONE dei CENTRIOLI che è attivata dal complesso E-CdK2, che è lo stesso che attiva la replicazione del DNA. Durante la duplicazione del DNA inizia anche quella dei CENTRIOLI
        
        in S vengono duplicati, i CENTRIOLI sono presenti come 2 coppie, e si accrescono fino alla fase M, dopo la quale vengono divisi ritornando alla fase G1, in cui i CENTRIOLI sono presenti come 1 coppia per ogni cellula figlia
        
        i centrioli di ogni coppia sono posizionati in modo perpendicolare uno rispetto all'altro
        
        i CENTRIOLI si duplicano e iniziano a migrare verso i poli opposti della cellula, organizzando i MICROTUBULI che formeranno il fuso mitotico
        
        primo evento FORMAZIONE FUSO MITICO: associazione dei MICROTUBULI in una struttura a STELLA, chiamata ASTER che si localizza intorno ai CENTRIOLI all'inizio della PROFASE. I MICROTUBULI dell'ASTER derivano dal PMC e da qui si allungano verso l'esterno diventano MICROTUBULI ASTRALI
      - 6) CITOCHINESI
        
        divisione della cellula madre in due cellule figlie identiche a lei
        
        nelle cellule animali, un solco di divisione separa le cellule figlie
        
        nelle cellule vegetali, una PIASTRA CELLULARE separa le cellule figlie
        
        ANELLO CONTRATTILE, formato da filamenti di ACTINA associati a corti filamenti di MIOSINA, è il responsabile del processo di citodieresi
        
        viene assemblato grazie a numerose ACTIN-BINDING PROTEINS che regolano la polimerizzazione e l'architettura dei MICROFILAMENTI
        
        RHOA-GTP porta alla formazione di FORMIN, che favorisce nuova polimerizzazione di ACTINA, e ROCK, che favorisce l'attività della MIOSINA II, entrambe usate per formare l'ANELLO CONTRATTILE
  - - - 2) il DNA si duplica mentre la cellula cresce
      - 3) le molecole figlie di DNA si separano, in un processo guidato dalle regioni ORI. La cellula comincia a dividersi
      - 1) la replicazione del DNA inizia nel sito di origine ORI al centro della cellula, duplicazione del DNA circolare
      - 4) la CITODIERISI è completata e si formano due nuove cellule
    - - FtsZ: omologa alla TUBULINA, determina il piano di divisione della cellula e forma l'anello contrattile
      - MreB: omologa all'ACTINA, ha una struttura elicoidale ed è coinvolta nella segregazione dei cromosomi
    - - 2) FASE C: di 40 minuti
      - 3) FASE D: di 20 minuti
      - 1) FASE I: di tempo variabile
- - - - in G2: CHECKPOINT che verifica 2 cose: 1) integrità del DNA REPLICATO, 2) segnali esterni
      - in M: CHECKPOINT che verifica che avvenga correttamente l'allineamento dei cromosomi sul FUSO MITOTICO ma anche che la divisione dei CROMATIDI FRATELLI sia corretta
      - in G1: CHECKPOINT che verifica 3 cose: 1) integrità del DNA, 2) segnali esterni, 3) nutrienti
  - - - 1) PROTEINE che venivano sintetizzate per far progredire la cellula alla fase successiva
      - 2) PROTEINE che venivano sintetizzate per fare da FRENO, finchè vengono sintetizzate, non si passa alla fase successiva
  - - - 1) FATTORI che agiscono attraverso RECETTORI di MEMBRANA che interagiscono con la cellula all'esterno: ormoni proteici e FATTORI di CRESCITA
        
        molecole proteiche che stimolano la divisione e la crescita cellulare. Agiscono attraverso l'interazione con RECETTORI di membrana plasmatica, agiscono solo si CELLULE BERSAGLIO
        
        RECETTORI che possono essere di superficie o intracellulari, presenti nel nucleo della cellula bersaglio
        
        senza di essi la cellula entra in fase G0, con essi la cellula rientra in G1 per passare a S
      - 2) ORMONI STEROIDEI che possono regolare la divisione cellulare entrando nella cellula e interagendo all'interno di essa
  - - - KINASI: sono dipendenti dalla cicline, CdK, ed attaccano GRUPPI P ad altre proteine, sono subunità catalitiche. Sono presenti in tutte le fasi del ciclo cellulare ma sono solo attivate in determinate fasi. Per essere veramente attiva viene fosforilata. La loro regolazione avviene grazie alla DEGRADAZIONE delle CICLINE
      - CICLINE: piccole proteine con un andamento ciclico, la cui concentrazione varia durante le fasi del ciclo, PICCO nella FASE M. Si legano alla kinasi, PROTEIN KINASI CICLINA-DIPENDENTI, e le attivano. Sono degradata alla fine di ogni fase G1
      - ogni fase è regolata da DIMERI DIVERSI, vi è una determinata ciclina e una determinata kinasi. Le attività dei diversi complessi identificano le differenti fasi del ciclo cellulare
        
        tra S e G2: CdK 2 + CICLINA A
        
        tra G1 e S: CdK 2 + CICLINA E
        
        in M: CdK 1 + CICLINA B
        
        in G1: CdK 4/6 + CICLINA D
      - CdK attiva solo in G1, nelle altre fasi del ciclo cellulare è inattiva perchè non è legata ad una CICLINA
      - possono essere inattivati dalla presenza di altre proteine:
        
        INIBITORI dei complessi CdK-CICLINA: CKI:
        
        INK4: mandano segnali antiproliferativi: p15, p16, p18, p19
        
        Cip/Kip: riconoscono DANNO al DNA: p21, p27, p57
        
        la loro azione inibitorie si esercita sulle varie CdK in tutte le fasi del ciclo cellulare, principalmente a livello dei punti di controllo del ciclo cellulare
        
        MECCANISMI che BLOCCANO il ciclo cellulare:
        
        2) INIBILZIONE dell'attivazione dell'APC/C ritarda l'uscita dalla mitosi in risposta al mancato legame dei cromosomi al fuso mitotico
        
        3) INIBITORI della CdK bloccano l'entrata in fase S in risposta a un microambiente non favorevole
        
        1) INIBIZIONE della FOSFATASI ATTIVATRICE, che blocca l'entrata in MITOSI in risposta a replicazione del DNA incompleta o danno al DNA
        
        INATTIVAZIONE per UBIQUITINAZIONE:
        
        gli enzimi E1, E2, E3 agiscono in sequenza per trasferire le ubiquitine sulle LISINE del complesso CdK-CICLINA da degradare. Attaccano una coda di UBIQUITINA alla CICLINA. Questa è mandata al proteosoma dove viene degradata mentre la CdK viene riciclata (rimane inattiva)
        
        BLOCCO gli ATTIVATORI del complesso CdK-ciclina:
        
        fosforilazione della KINASI ATTIVATRICE: gruppo P fa attaccare gli enzimi E1 ed E2 che a loro volta attaccano alla kinasi una coda di ubiquitina. La KINASI ATTIVATRICE viene così mandata al proteosoma per essere degradata
    - - DIMERO: CICLINA B + CdK 1, è stato il primo ad essere scoperto
      - FUNZIONI:
        
        CICLINA B:
        
        3) fosforilazione di proteine dell'apparato di GOLGI
        
        4) fosforilazione di componenti del citoscheletro e di proteine del centrosoma
        
        2) fosforilazione delle lamine, di proteine della membrana e dei pori nucleari
        
        1) fosforilazione delle condensine
        
        CdK 1:
        
        2) rottura involucro nucleare
        
        3) frammentazione apparato di GOLGI
        
        1) condensazione cromatina
        
        4) assemblaggio FUSO MITOTICO
      - ATTIVITA' dell'MPF: attività fosforilante che ha come bersaglio numerose proteine che regolano le modificazioni morfologiche e funzionali necessarie ai processi che consentono l'inizio della mitosi
      - legame tra CICLINA e CdK modifica la CdK, esponendo il suo sito attivo. Substrato proteico + ATP si legano alla CdK. Substrato fosforilato che regola il ciclo cellulare. Ogni CdK ha un suo specifico bersaglio poroteico
      - PROCESSO di ATTIVAZIONE:
        
        2) chinasi attivatorie e inibitorie si legano al complesso MPF CdK + MPF ciclina inattivo
        
        3) la fosfatasi attivatrice agisce attivando il complesso MPF portando al rilascio di due gruppi P, che funzionavano da blocco, mantenendo solo un gruppo P che è quello attivatorio
        
        1) MPF CdK + MPF ciclina inattivo
  - - - CdK 4/6 -CICLINA D fosforila pRb la quale si stacca da E2F, il quale trascrive i geni per regolare il passaggio da G1 a S
      - quando E2F è associato a Rb è inattivo. Quando è dissociato da Rb è attivo e si comporta da FATTORE di TRASCRIZIONE che regola l'espressione di diversi geni necessari per l'ingresso nella fase S
      - è stata scoperta per la prima volta su un tumore
      - attua un meccanismo di FEEDBACK POSITIVO che porta ad un massiccio aumento della trascrizione
      - inibendo Rb, i MITOGENI stimolano la proliferazione cellulare
      - RETINOBLASTOMA: tumore della retina ereditario o sporadico: dato dall'inattivazione del gene Rb che comporta una proliferazione incontrollata delle cellule retiniche
      - Rb è un guardiano del ciclo cellulare, la sua perdita rimuove un freno essenziale alla divisione cellulare
    - - interviene prima della fase M
      - quando viene fosforilata si attiva, passa nel nucleo e attiva la trascrizione di p21, inibitore delle CdK-CICLINE, impedendo così la progressione del ciclo cellulare
      - proteina che viene attivata quando vi è un DANNO al DNA. Se è grave, la cellula viene mandata in APOPTOSI, morte programmata. Se non è così grave, vi verifica l'arresto del ciclo cellulare e la riparazione del danno
      - le mutazioni a carico di p53 sono importanti nell'eziopatogenesi di molti tumori
      - viene attivata da ATM e ATR, SENSORI, sono proteine che riconoscono il danno al DNA e attivandosi portano l'attivazione di p53, TRASDUTTORI
        
        ATM: riconosce danno a doppio filamento di DNA
        
        ATR: riconosce danno a singolo filamento di DNA o mancata replicazione
- - - - presenta vari stadi di differenziamento a seconda dei quali si divide
      - è quindi la cellula “figlia specializzata” che è già avviata verso un percorso di differenziamento
- - - - PROMETAFASE I o PROFASE TARDIVA:
        
        i cromosomi continuano a spiralizzarsi e ad accorciarsi
        
        nei CHIASMI avviene il CROSSING-OVER, ovvero lo scambio di materiale genetico fra i cromatidi non fratelli di una coppia omologa
        
        l'involucro nucleare si degrada e scompare
      - METAFASE I:
        
        i microtubuli del FUSO si attaccano al CINETOCORE dei CROMATIDI FRATELLI. I CINETOCORI funzionano come un'unità, i microtubuli attaccati puntano tutti nella stessa direzione
        
        i cromosomi OMOLOGHI, le TETRADI, si allineano sulla PIASTRA METAFASICA rispettivamente con il loro CENTROMERO su di essa
        
        il complesso della COESINA che contiene la proteine REC8, mantiene uniti i bracci dei CROMOSOMI FRATELLI e il CENTROMERO, sul quale è associata la proteina SGO2.
      - PROFASE I:
        
        INTERMEDIA:
        
        la SINAPSI porta all'appaiamento dei CROMOSOMI OMOLOGHI, formando i BIVALENTI: 2 cromosomi (uno per genitore) e 4 cromatidi
        
        i cromosomi si condensano ulteriormente, iniziano a comparire le TETRADI
        
        INIZIALE:
        
        i cromosomi iniziano ad addensarsi dopo l'interfase
        
        i CENTROSOMI iniziano a spostarsi verso due poli opposti della cellula
        
        divisa in 5 SOTTOFASI:
        
        2) ZIGOTENE (unione dei fili):
        
        iniziano a formarsi le TETRADI o BIVALENTI: 4 DOPPIE ELICHE vicine, coppie di CROMOSOMI OMOLOGHI appaiati
        
        la SINAPSI è mediata dal COMPLESSO SINAPTONEMICO, struttura che mantiene uniti i cromosomi OMOLOGHI
        
        si crea il COMPLESSO SINAPTONEMALE: i cromosomi OMOLOGHI si appaiano in modo molto ravvicinato
        
        COMPLESSO SINAPTONEMICO o SINAPTONEMALE:
        
        formato da:
        
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        ha il compito di allineare i cromosomi OMOLOGHI replicati
        
        3) PACHITENE (stadio spesso):
        
        formazione completa delle TETRADI, 4 CROMATIDI)
        
        avviene il CROSSING-OVER a livello dei CHIASMI, ovvero lo scambio di MATERIALE GENETICO tra cromatidi NON FRATELLI di CROMOSOMI OMOLOGHI. Scambio cruciale per generare variabilità
        
        CHIASMI: sono il segno evidente dello scambio genetico tra cromatidi non fratelli
        
        MECCANISMO MOLECOLARE della RICOMBINAZIONE o CROSSING-OVER:
        
        avviene anche nelle CELLULE MITOTICHE ma con frequenza centomila volte inferiore a quella della ricombinazione meiotica
        
        avviene sia tra cromosomi OMOLOGHI che tra cromatidi FRATELLI che però non sono normalmente riconoscibili (scambio di porzioni identiche)
        
        processo che prevede diversi passaggi:
        
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        scambio tra un cromatide materno e uno paterno. La probabilità che si rompa l'uno o l'altro è uguale
        
        RAPPRESENTAZIONE SCEMATICA della RICOMBINAZIONE OMOLOGA: modello Holliday
        
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        la FREQUENZA di ricombinazione non è identica in tutto il genoma. Negli HOT SPOTS (circa 30.000-50.000) la frequenza è molto elevata. Nei cromosomi sessuali X e Y la ricombinazione avviene solo in piccole regioni, PAR, ma con frequenza 20 volte maggiore rispetto agli autosomi
        
        1) LEPTOTENE (filo sottile):
        
        ogni CROMOSOMA è già costituito da 2 CROMATIDI FRATELLI, il DNA è già stato replicato
        
        i CENTRIOLI iniziano a migrare verso i poli opposti
        
        i cromosomi si condensano, diventando visibili al microscopio ottico come sottili filamenti
        
        4) DIPLOTENE (due fili):
        
        il COMPLESSO SINAPTONEMICO si degrada
        
        i cromosomi OMOLOGHI iniziano a dividersi ma rimangono attaccati solo a livello dei CHIASMI, dove è avvenuto il CROSSING-OVER
        
        5) DIACINESI:
        
        i CENTRIOLI raggiungono i poli e inizia la formazione del FUSO MEIOTICO
        
        i CHIASMI si spostano verso le estremità dei cromosomi, TERMINALIZZAZIONE
        
        i cromosomi raggiungono il massimo grado di condensazione
        
        la MEMBRANA NUCLEARE inizia a frammentarsi
      - ANAFASE I:
        
        i cromosomi OMOLOGHI, ognuno costituito da due CROMATIDI, migrano verso i poli opposti della cellula
        
        la SEPARASI digerisce la REC8 presente sui bracci dei CROMATIDI FRATELLI, ma non quella associata la CENTROMERO. Le COESINE mantengono uniti i CROMATIDI FRATELLI a livello del CENTROMERO ma vie è la rottura di quelli OMOLOGHI
        
        ASSORTIMENTO INDIPENDENTE: le coppie di OMOLOGHI si dividono, ma i singoli cromosomi rimangono intatti
        
        i bracci dei CROMATIDI FRATELLI si staccano e gli OMOLOGHI duplicati si separano
        
        la NON DISGIUNZIONE dei CROMOSOMI OMOLOGHI porta ad ANEUPLOIDIA:
        
        si ha una MONOSOMIA che è incompatibile con la vita e una TRISOMIA , quella più conosciuta è la trisomia del 21, SINDROME di DOWN
        
        entrambi i cromosomi OMOLOGHI migrano verso lo stesso polo
        
        ANEUPLOIDIA:
        
        è una condizione in cui le cellule presentano un NUMERO ANOMALO di CROMOSOMI, diverso dal normale assetto diploide (46 nei somatici umani)
        
        CAUSE PRINCIPALI:
        
        2) NON DISGIUNZIONE MITOTICA: errore durante la MITOSI precoce dell'embrione. Può causare MOSAICO CROMOSOMICO, cellule con diverso numero di cromosomi nello stesso individuo
        
        3) ERRORE del FUSO MITOTICO o MEIOTICO: disfunzione dei microtubuli del fuso che porta ad averse CROMOSOMI distribuiti in modo errato alle cellule figlie
        
        4) COESINE DIFETTOSE: alterazioni nelle proteine che tengono uniti i CROMATIDI FRATELLI, compromettono la corretta separazione
        
        5) INVECCHIAMENTO MATERNO: maggior incidenza di errori meiotici con l'età, soprattutto nella MEIOSI I degli OVOCITI. Porta molto spesso alla TRISOMIA del 21
        
        1) NON DISGIUNZIONE MEIOTICA: errore durante la MEIOSI I (cromosomi omologhi non si separano) o MEIOSI II (cromatidi fratelli non si separano). Porta a gameti con CROMOSOMI in ECCESSO o MANCANTI
      - TELOFASE I:
        
        i cromosomi si raccolgono in due nuovi nuclei e la cellula originale si divide completamente. I CROMATIDI FRATELLI si dividono
        
        si creano DUE CELLULE APLOIDI, cromosomi ancora formati da due cromatidi, diverse dalla cellula inziale
        
        la proteine SGO2 è degradata completamente, cosichè in METAFASE II la proteina REC8 associata al CENTROMERO non è più protetta dall'azione della SEPARASI e viene degradata
      - si verifica l'ASSORTIMENTO dei cromosomi OMOLOGHI
    - - METAFASE II:
        
        i microtubuli del FUSO sono attaccati al CINETOCORE dei CROMATIDI FRATELLI
        
        i CENTROMERI delle coppie di CROMATIDI si allineano lungo la PIASTRA METAFASICA di ciascuna cellula
      - ANAFASE II:
        
        a causa del CROSSING-OVER e dell'ASSORTIMENTO INDIPENDENTE, ogni nuova cellula avrà un suo peculiare corredo genetico
        
        divisione dei CROMATIDI FRATELLI che vengono tirati ai poli opposti, diventando cromosomi a tutti gli effetti
        
        le COESINE del CENTROMERO sono degradata affinchè i CROMATIDI FRATELLI si possano dividere
      - PROFASE II:
        
        i cromosomi iniziano di nuovo a condensarsi, dopo una breve interfase, INTERCINESI, in cui non c'è replicazione del DNA
      - TELOFASE II:
        
        vengono prodotte 4 CELLULE APLOIDI diverse fra loro, con visibili riarrangiamenti e redistribuzione del patrimonio genetico
        
        i cromosomi si raccolgono entro i nuovi nuclei e anche il resto della cellula si divide
      - si verifica la divisione dei CROMATINI FRATELLI, DIVISIONE EQUAZIONALE
      - si verifica una RIDUZIONE del DNA
  - - - assortimento casuale cromatidi FRATELLI alla seconda divisione meiotica
      - nuove combinazioni di cromosomi nei gameti. Nell'uomo con 23 COPPIE di CROMOSOMI: 2^23 = 8.366.608 combinazioni diverse date solo dall'assortimento indipendente ma se si tiene conto anche del CROSSING-OVER, il numero di combinazioni è enorme
      - assortimento casuale cromosomi OMOLOGHI alla prima divisione meiotica (per 23 n, 2^23 combinazioni
- - - - la MEIOSI I viene sbloccata dall'ORMONE che comporta il ciclo, il quale attiva le CHINASI che fosforilano le CONNESSINE. Questo comporta una chiusura delle giunzioni comunicanti che provocano un cambiamento all'interno della cellula: CAMP diminuisce e così si sblocca la MEIOSI I
    - - le CGP si formano lontano dalle gonadi e vi migrano attivamente seguendo un percorso preciso attraverso l’intestino e il mesentere, fino a colonizzare la futura gonade
      - le molecole che guidano questo processo, ovvero la migrazione delle cellule germinali primordiali, sono FATTORI di CRESCITA specifici
  - - - 4 cellule che con la SPERMOGENESI diventano SPERMATOZOI aploidi
        
        STRUTTURA spermatozoo maturo: FLAGELLO, che consente il movimento, TRATTO INTERMEDIO, che contiene i mitocondri per fabbricare energia destinata al movimento, TESTA , che contiene nucleo (materiale genetico) e acrosoma (ENZIMI LITIGI)
        
        FASI della SPERMIOSTIOGENESI:
        
        formazione ACROSOMA
        
        compattamento del DNA
        
        formazione del FLAGELLO
        
        riassorbimento del CITOPLASMA
        
        nella spermatogenesi avviene la sostituzione degli ISTONI con le PROTAMMINE per migliorare il ripiegamento della cromatina, il DNA deve essere ancora più compatto affinchè lo spermatozoo si possa muovere più facilmente nello spazio
- - - - fondamentale per lo SVILUPPO EMBRIONALE
      - CONTINUA nell'ADULTO: riparo tissutale, turnover
  - - - possono differenziarsi in tutti i tipi cellulari dei tra foglietti germinativi: ectoderma, mesoderma, endoderma, ma non nei tessuti extra-embrionali. ES: cellule staminali embrionali, cellule della massa interna della blastocisti
    - - possono generare diverse cellule specializzate ma solo all'interno di una specifica linea cellulare o tessuto. ES: globuli rossi, bianchi e piastrine, cellule staminali neurali
    - - possono dare origine a tutti i tipi cellulari dell'organismo e agli annessi extra-embrionali. ES: zigote, blastomeri fino a stadio 8. Queste cellule in cultura, possono dare origine a tutti i tipi di cellule e tessuti del corpo
    - - possono dare origine a un solo tipo cellulare, ma conservano la capacità di auto-rinnovarsi. ES: cellule satelliti muscolari, cellule staminali dell'epidermide
  - - - PERDITA delle PROLIFERAZIONE: in genere, la cellula terminalmente differenziata non si divide più
      - FUNZIONE SPECIFICA: fondamentale per l'organizzazione dei tessuti e il funzionamento degli organi
      - STATO IRREVERSIBILE: la cellula non può più dividersi o tornare a uno stato indifferenziato
      - ALTA SPECIALIZZAZIONE: raggiunge una struttura e una funzione altamente definite