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Relação Estrutura Atividade (REA) - Coggle Diagram
Relação Estrutura Atividade (REA)
Como pequenas mudanças na estrutura química, mudam a atividade do fármaco.
Descobrir qual parte da molécula é o farmacóforo
Identificar o que causa efeitos colaterais
Desenvolver fármacos mais seletivos, potentes e menos tóxicos
Fatores que alteram a atividade do fármaco
Estereoquímica
Mesmo composto, com formas espaciais diferentes (R) e (s) - Atividades diferentes
CARBONO QUIRAL (Questão de prova)
Efeitos da introdução de centros quinais
Os carbonos quirais, que são assimétricos, podem alterar atividade, seletividade, segurança e farmacocinética. Um enântiomero pode ser mais ativo ou mais tóxico que o outro e pode ser metabolizado de formas diferentes, permitem desenvolver fármacos mais seletivos e com menos efeitos adversos.
Modelo dos 3 pontos
Fármaco só encaixa perfeitamente no receptor se atingir 3 pontos essenciais
podem ter mesmo efeito e potência
Mesmo efeito, mas um mais fraco
Um ativo e outro inativo
Atividades diferentes
Ambos ativos, mas com colaterais diferentes
Dimensão e conformação
Mudança no tamanho e forma mudam:
Solubilidade
Lipossolubilidade
Distribuição
Metabolismo
Exemplos:
Adicionar grupos metidas
Aumenta lipossolubilidade
Adicionar insaturações
Aumenta rigidez, pode aumentar atividade ou oxidação
Remover insaturações
A molécula fica mais flexível
Introdução de um sistema de anel
Aumenta rigidez da molécula
Podem bloquear metabolismo
Anéis grandes (impedimento histérico)
Um grupo volumoso bloqueia o acesso da enzima ou receptor, dificultando as reações
Seletividade AINES
COX-1: Canal estreito: ideal para moléculas pequenas
COX-2: Possui uma fenda lateral: Entra molécula maior. Ex: Celecoxibe
Natureza e grau de substituição
Trocar ou adicionar grupos - Muda propriedades físico-química e farmacológica
Grupo metila: -CH3
Maior lipossolubilidade
Pode aumentar o metabolismo
Pode impedir o metabolismo
Impedimento histérico
Um grupo bloqueia o acesso de enzimas e receptor, dificultando o metabolismo
Grupo hidroxila: -OH
Maior solubilidade em água
Faz ligação de hidrogênio
Aumento do metabolismo
Facilita eliminação por ser hidrossolúvel
Grupamento aminas
Formam sais = maior solubilidade
Interagem com receptores
Grupos ácidos
Menor lipossolubilidade
Maior excreção
MODIFICAÇÕES MOLECULARES
BIOISOSTERISMO
Trocar um grupo funcional por outro com mesmo tamanho, distribuição eletrônica e comportamento parecido
TIPOS:
Clássico
: mesmo número de elétrons e tamanhos semelhantes
Não clássico
: Estrutura química diferente, mas geram mesmo efeito
SUBTIPOS
Bioisósteros funcionais:
Substituem grupos específicos
Ex: Esteres por núcleo oxazólico; Amidas por grupo pirrólico
Bioisósteros de anéis
Trocam anéis por outro com a mesma lipofilicdade e seletividade.
HIBRIDAÇÃO MOLECULAR
Une parte de duas moléculas, cria fármaco novo, mais potente e menos tóxico, pode ter ação dupla
Pode ser por ligação biolábil:
Ligação que se rompe no organismo
Ou por Replicação molecular:
Duplica o farmacóforo, aumentando interação com receptor
SIMPLIFICAÇÃO MOLECULAR
Tira parte desnecessária, mantém o farmacófor
Restrição conformacional
Trava a molécula na posição ativa, usando
CH3, anéis, insaturações
LATENCIAÇÃO (PRÓ-FÁRMACO)
Tornar o fármaco temporariamente inativo
Melhor absorção, Atravessar barreiras, evita metabolismo precoce, reduz toxicidade, aumenta seletividade
Depois, enzimas do próprio corpo ativam o fármaco
MÉTODOS DE PREPARAÇÃO DE PRÓ FÁRMACOS
Esterificação (Formar esteres)
Formação de amidas
Carbamatos
Imidas
Uso de espaçante:
Farmaco
Espaçante
Transportador
TIPOS DE PRÓ-FÁRMACOS
Clássicos
Utiliza um transportador inativo
Adição de grupos funcionais a molécula matriz
Atividade por hidrólise
LEVODOPA ATRAVESSA BHE; DOPAMINA NÃO
QUESTÃO DE PROVA
Porque o trans-dietilestilbestrol apresenta atividade estrogênica 14 vezes maior que o isômero cis correspondente?
O trans é muito mais ativo pois mantém a distância ideal entre as hidroxilas, apresentando conformação linear. O bis possui hidroxilas muito próximas, reduzindo afinidade pelo receptor, diminuindo atividade em cerca de 14 vezes.
Recíprocos
: Fármaco + transportador são ativos
Bioprercursor
: Não tem transportador, o fármaco é ativado via oxirredução
Misto
: Pró-fármaco clássico+bioprercursos
Bioprecursor ativa e clássico libera
Dirigidos
alta tecnología, carrega o fármaco até o sítio exato de ação
Principais carredores
anticorpos, albumina, eritrócitos, fibroblastos, lipossomas
SISTEMAS MUITO COBRADOS
CSDDS - Sistema de liberação Cólon Específico
Libera somente no cólon
ADEPT - Terapia Dirigida por Anticorpo-enzima-pró-fármaco
Anticorpo leva a enzima até o tumor
GDEPT - Terapia gene dirigida ou vírus dirigida para ativar pró-fármaco:
Gene codifica enzima para própria célula tumoral produzir
ODDS - Sistema de liberação óssea