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SMISTAMENTO delle PROTEINE (ORGANELLI) - Coggle Diagram

- - - - ha uno spessore di 30-80 nm
      - formata da 3 TIPI di LAMINE: A,B,C oltre che da PROTEINE che legano le lamine. Le LAMINA B è strettamente associata alla membrana interna. le LAMINE interagiscono con la CROMATINA e ne facilitano le modificazione della sua struttura
      - consente di mantenere la STRUTTURA del NUCLEOLO in INTERFASE
      - STRUTTURA LAMINE:
        
        peso di 60-80 kDa
        
        si associano TESTA-CODA per formare POLIMERI
        
        appartengono ai FILAMENTI INTERMEDI
        
        durante la MITOSI intervengono nella disgregazione della membrana nucleare, successiva alla separazione dei CROMATIDI FRATELLI, e alla fine della mitosi nella sua riformazione
        
        una sua alterazione porta a patologie umane quale da PROGERIA, degradazione dei tessuti
      - rete densa di PROTEINE altamente INSOLUBILI, adesa allo versante nucleoplasmatico della membrana nucleare interna
    - - MEMBRANA NUCLEARE ESTERNA
      - è appunto formato da una doppia membrana in continuità con quella del RER. Contiene il DNA. Ha una FUNZIONE STRUTTURALE. All'interno si trovano le PROTEINE che organizzano la struttura della CROMATINA
      - MEMBRANA NUCLEARE INTERNA
    - - sono complessi di filtraggio molto selettivi. Il loro numero varia in base alla cellula stessa ma solitamente sono molti
      - DIFFUSIONE PASSIVA per molecole piccole, diametro < 9-10 nm
      - TRASPORTO ATTIVO: molecole che vengono trasportate grazie all'utilizzo di energia perchè aventi un diametro > 9-10 nm
      - ciò che esce dal NUCLEO: mRNA, tRNA, subunità ribosomiali
      - ciò che entra nel NUCLEO: enzimi necessari per la REPLICAZIONE del DNA, enzimi necessari per la TRASCRIZIONE, PROTEINE ISTONICHE, RIBOSOMIALI e REGOLATIVE
      - STRUTTURA PORO NUCLEARE:
        
        comprende: i filamenti citoplasmatici, i veri filtri, un anello citoplasmatico, un involucro nucleare (membrana nucleare esterna ed interna), un'impalcatura centrale, un canale centrale, complementarietà con elementi che passano, un anello nucleare e un canestro nucleare. La sua dimensione è regolata e controllata da segnali di ordinamento
        
        costituito da SLN, sequenze di localizzazione nucleare, IMPORTINE ed ESPORTINE e NUCLEOPORINE, le più importanti:
        
        sono divise in:
        
        di MEMBRANA: interagiscono con la membrana nucleare
        
        FG: contengono ripetizioni X-X-Phe-Gly, idrofobiche e delimitano il poro
        
        STUTTURALI: formano l'anello citoplasmatico e l'anello nucleare. Costituiscono l'impalcatura del poro, anello con simmetria ottagonale
        
        ne esistono di circa 30 tipi diversi
        
        esso consente la COMUNICAZIONE NUCLEO-CYTOSOL. Nella maggior parte dei casi ciò che fuoriesce sono RNA e ciò che entra sono PROTEINE
    - - EUCROMATINA: nel NUCLEOLO, cromatina più addensata
        
        STRUTTURA NUCLEO:
        
        è diviso in:
        
        PARTE FIBRILLARE: fibrille di 3-5 nm, DNA, RNA e PROTEINE. Sede della trascrizione dell'rRNA
        
        PARTE GRANULARE: granuli di 15 nm, RNA e PROTEINE. Sede dell'assemblaggio delle SUBUNITA' RIBOSOMIALI
        
        esso scompare all'inizio della MITOSI e ricompare alla fine del processo
        
        organizzazione NUCLEOLARE:
        
        prevede regioni di DNA che contengono i geni ripetuti per i pre-RNA
        
        sono le regioni organizzatrici del NUCLEOLO, che sono specifiche porzioni dei cromosomi eucariotici responsabili della formazione del NUCLEOLO stesso
      - ETEROCROMATINA: nei CENTROMERI e TELOMERI, non viene trascritta
    - - contiene PROTEINE che interagiscono con il DNA per la formazione delle anse di CROMATINA, la ancora attraverso una sequenza MAR
      - può ancorare i macchinari proteici usati nella REPLICAZIONE del DNA o nella TRASCRIZIONE
      - svolge una FUNZIONE STRUTTURALE, sostegno del NUCLEO ma contribuisce anche alla sua organizzazione
      - partecipa anche alla REGOLAZIONE dell'ESPRESSIONE GENICA, influenzando la diffusione delle molecole e la creazione di compartimenti nucleari
      - formata da LAMINE + PROTEINE associate
  - - - il COMPLESSO PROTEINA + RECETTORE passa attraverso i PORI NUCLEARI
        
        per rompere questo complesso viene utilizzata RAN:
        
        esiste in due stati diversi: legata al GTP o al GDP
        
        il suo stato è modulato da ENZIMI ACCESSORI: GAPs e GEFs. La loro localizzazione dà inizio alla reazione
        
        è monomerica
        
        GEF: si trova nel NUCLEO. Ha il compito di attaccare GTP a RAN
        
        è una piccola GTPasi, una proteina altamente conservata che lega GTP
        
        GAP: si trova nel CYTOSOL. Ha il compito di attaccare GDP a RAN
        
        CICLO di RAN:
        
        3) la proteina viene rilasciata nel NUCLEO
        
        1) la proteina da trasportare è legata al recettore
        
        4) il GTP viene idrolizzato da GAP che attacca GDP a RAN e questo passaggio avviene nel CYTOSOL (RAN-GDP).
        
        5) il RECETTORE si stacca da RAN-GDP
        
        2) GEF attacca il GTP al complesso PROTEINA + RECETTORE di IMPORTAZIONE NUCLEARE e questo passaggio avviene nel NUCLEO (RAN-GTP)
        
        IMPORTAZIONE NUCLEARE: la proteina viene consegnata al nucleo. RAN-GTP + IMPORTINE + Segnale di localizzazione nucleare (NLS) sulla proteina da importare
        
        ESPORTAZIONE NUCLEARE: la proteina viene consegnata al cytosol. RAN-GDP + ESPORTINE + Segnale di esportazione nucleare (NES) sulla proteina da esportare
        
        il COMPLESSO RAN + ESPORTINE non viene utilizzato dagli RNA per il processo di esportazione dal nucleo. Gli RNA tendono ad usare altre proteine come NXF1 e TAP
      - i RECETTORI interagiscono con le NUCLEOPORINE FG del poro nucleare in modo da consentire il passaggio di una determinata proteina
    - - il SEGNALE di LOCALIZZAZIONE NUCLEARE della NUCLEOPLASMINA: è un filamento doppio
      - ANTIGENE T: è un singolo filamento di amminoacidi
    - - FATTORI di TRASRIZIONE che passano dal CYTOSOL al NUCLEO in seguito a stimoli specifici
      - quando arrivano nel NUCLEO si legano a specifiche sequenze di DNA situate nei PROMOTORI dei GENI
      - alcuni FATTORI di TRASCRIZIONE sono normalmente presenti nel CYTOSOL
      - possono STIMOLARE o REPRIMERE la TRASCRIZIONE
      - ES: NFAT: fattore nucleare dei linfociti attivati. E' mantenuto inattivo nel CYTOSOL ma una volta persi i GRUPPI FOSFATO che vengono staccati dalle FOSFATASI, entra nel NUCLEO e viene attivato così da avere la trascrizione genica per i LINFOCITI ATTIVI
      - ES: NF-KB: è un dimero mantenuto inattivo nel CYTOSOL poichè è legato a IkB, INIBITORE. Il complesso NEMO - IKK alfa- IIKb fosforila IkB che viene inviato al PROTEOSOMA. Una volta rimosso IkB, NF-KB trasmigra nel nucleo dove attiva la trascrizione di geni per una RISPOSTA INFIAMMATORIA. NF-KB viene attivato come risposta a diversi stimoli esterni, tra cui: infezioni batteriche, antigeni o infiammazioni
      - ES: RECETTORE dei GLUCOCORTICOIDI: viene attivato tramite un'attivazione ormone-dipendente. L'ormone si lega al recettore che stacca le due proteine inibitorie HSP90 e riesce a passare nel nucleo dove si attiva. Trascrive per specifici geni
      - ES: SREBP: fattore trascrizionale che viene regolato da CONDIZIONI INTRACELLULARI. Questo fattore si trova nel RE e non può entrare nel nucleo. In presenza di COLESTEROLO BASSO, si ha la sintesi di quest'ultimo e si verifica il rilascio della proteina regolatrice che passa nel nucleo e attiva la trascrizione
- - - - spazio della cresta
      - giunzione della cresta
      - membrana della cresta
      - MATRICE MITOCONDRIALE:
        
        contiene un 50% di proteine, dei ribosomi mitocondriali, tRNA, mRNA, mitRNA e granuli della matrice (Ca++, Mg++)
        
        sede del CICLO di KREBS o degli ACIDI TRICRBOSSILICI, passaggio fondamentale per la produzione di ATP
        
        contiene dei GENI, pochi, per fare sintesi proteica
    - - MEMBRANA ESTERNA:
        
        ricca di PROTEINE (formano canali attraverso i quali passano molecole idrosolubili). ES: PORINE
        
        strato più sottile, strato chiaro,
      - MEMBRANA INTERNA:
        
        ATP-sintetasi: da ADP a ATP
        
        presenza di COMPLESSI ENZIMATICI appartenenti alla catena respiratoria: TRASPORTO di ELETTRONI e POME PROTONICHE
        
        COMPLESSO NADH deidrogenasi
        
        COMPLESSO CITOCOCROMO b- c1
        
        COMPLESSO CITOCROMO ossidasi
        
        ricca di CARDIOLIPINA che è in grado di ripiegarsi su sé stessa (rende impermeabile la membrana a ioni, elettroni e protoni, ultimi due usati nel TRASPORTO REGOLATO)
        
        STRUTTURA CARDIOLIPINA: presenta 4 CODE LIPIDICHE, una struttura a CONO che forma le CRESTE MITOCONDRIALI che presentano un'ELEVATA CURVATURA
  - - - GENOMA o DNA MITOCONDRIALE (mDNA):
        
        codifica per 22 tRNA ma anche per mRNA ribosomiali
        
        contiene 13 PROTEINE SPECIFICHE che compongono la catena degli ELETTRONI e del COMPLESSO ATP-sintetasi
        
        lunghezza di 5 micrometri
        
        RIBOSOMI MITOCONDRIALI:
        
        sono necessari in quanto il CODICE GENETICO MITOCONDRIALE è diverso da quello NUCLEARE
        
        55S:
        
        35S: 21S RNA + PROTEINE
        
        25S: 12S RNA + PROTEINE
        
        codifica solo per una piccola parte delle PROTEINE MITOCONDRIALI. Tutte le altre sono sintetizzate nel CYTOSOL ed importate nel mitocondrio
    - - C6H12O6+6O2⟶6CO2+6H2O+energia (≈ 30–32 ATP)
      - METABOLISMO AEROBICO, 3 ATP, consente di ottenere una maggiore quantità di molecole di ATP rispetto a quello ANEIROBICO, 2 ATP
      - OSSIDAZIONE AEROBICA: il GLUCOSIO può essere utilizzato come fonte di ENERGIA per generare molecole di ATP
      - PROCESSO diviso in 4 FASI:
        
        1) GLICOLISI
        
        degrada 1 molecola di GLUCOSIO in 2 molecole di PIRUVATO
        
        si ha la produzione di 2 molecole di NADH che entrano nel MITOCONDRIO, 2 molecole di ATP nel CYTOSOL
        
        avviene nel CYTOSOL
        
        BILANCIO NETTO: 2 molecole utilizzate e 4 molecole prodotte
        
        2) OSSIDAZIONE del PIRUVATO a CO2
        
        CICLO di KREBS, dell'ACIDO CITRICO: genera molecole ad alta energia: 3 molecole di NADH (cede elettroni alla catena di trasporto), 1 molecola di FADH2 (garantisce sintesi di ATP dal ADP) e 1 molecole di GTP
        
        da 2 molecole di PIRUVATO ad Acetil-COA con rilascio di 1 molecola di NADH
        
        avviene nella MATRICE MITOCONDRIALE
        
        il PIRUVATO entra nella matrice mitocondriale attraverso le PORINE, che formano un canale attraverso la membrana esterna e quella interna e permettono il passaggio si molecole
        
        3) CATENA di TRASPORTO degli ELETTRONI
        
        è formata da 4 diversi COMPLESSI presenti sulla MEMBRANA MITOCONDRIALI INTERNA che funzionano come POMPE
        
        gli elettroni forniti dal NADH passano nei vari complessi proteici secondo GRADIENTE ENERGETICO
        
        avviene nelle CRESTE MITOCONDRIALI
        
        alla fine della catena di trasporto, gli ioni H+ vengono riportati nella MATRICE con GRADIENTE a favore, si ha la formazione di H2O
        
        i PROTONI vengono pompati dalla MATRICIE MITOCONDRIALE alla MEMBRANA MITOCONDRIALE INTERNA, spostati attraverso lo spazio intermembrana. Questo genera: un CAMBIAMENTO del pH, un GRADIENTE ELETTROCHIMICO e una DIFFERENZA di POTENZIALE che danno origine a una FORZA MOTRICE PROTONICA.
        
        4) SINTESI di ATP
        
        Il flusso a ritroso dei protoni si accoppia alla sintesi di ATP da parte dell'ATP sintetasi, è una POMPA F che trasporta H+ ed è ancorata alla MEMBRANA INTERNA
        
        il passaggio di IONI H+ secondo GRADIENTE, fornisce l'ENERGIA necessaria per la SINTESI dell'ATP
        
        avviene nelle CRESTE MITOCONDRIALI
        
        a livello della MEMBRANA INTERNA esiste una specifica PROTEINA di trasporto per ADP e ATP
        
        APPORTO TOTALE ATP: ATP diretti: 2 (glicolisi) + 2 (Krebs): 4 + ATP da NADH/FADH₂: 26–28 = 30-32 molecole di ATP
  - - - PROTEINE MITOCONDRIALI:
        
        vengono traslocate e non ripiegate e in questo processo intervengono le PROTEINE CHAPERONINE, come hsp70, che mantengono le proteine srotolate. L'idrolisi dell'ATP viene usata per staccare hsp70 e importare la proteina attraverso il traslocatore
        
        PEPTIDE SEGNALE, SEQUENZA di LOCALIZZAZIONE mitocondriale:
        
        è la prima porzione sintetizzata durante la TRADUZIONE
        
        la struttura 3D ad ALFA ELICA è importante per la funzione, è ANTIPATICA (una parte IDROFOBICA e una IDROFILICA) ed ha una lunghezza di 20-55 aa
        
        viene clivata una volta entrata nel mitocondrio
        
        può variare a seconda della destinazione finale della proteina
        
        Nella MATRICE: il PEPTIDE SEGNALE si lega ad un RECETTORE sulla MEMBRANA ESTERNA e la proteina viene traslocata grazie alla presenza di un secondo TRASLOCATORE sulla MEMBRANA INTERNA: punto di contatto tra le due membrane
        
        raggiungono il COMPARTIMENTO FINALE tramite diversi TRASPORTATORI (TIM e TOM sono i più importanti):
        
        incorporati alla MEMBRANA MITOCONDRIALE ESTERNA:
        
        COMPLESSO SAM
        
        COMPLESSO TOM
        
        COMPLESSO MIM1
        
        incorporati alla MEMBRANA MITOCONDRIALE INTERNA:
        
        COMPLESSO TIM22
        
        COMPLESSO TIM23
        
        COMPLESSO OXA
        
        PROTEINE destinate alla MATRICE:
        
        3) il passaggio all'interno della MATRICE, che utilizza l'ENERGIA POTENZIALE di MEMBRANA, avviene tramite l'interazione con le PROTEINE CHAPERON e l'utilizzo di 2 molecole di ATP. Per passare la proteina deve essere correttamente ripiegata.
        
        l'ingresso nella MATRICE può essere favorito dal POTENZIALE di MEMBRANA. La sequenza segnale è CARICA + e viene attratta dalle CARICHE -
        
        2) dopo giustapposizione TOM e TIM si ha il passaggio dall'interno della matrice e il taglio del peptide di indirizzamento mitocondriale
        
        1) interazione fra il segnale di localizzazione mitocondriale e TOM. Apertura del TRASLOCATORE TOM sia interno che esterno usando ATP
        
        le PROTEINE CHAPERON attraggono le proteine dentro la MATRICE tramite due meccanismi: THERMAL RATCHET (GANCIO TERMINCO e Hsp70 CATTURATRICE) e CROSS-BRIDGE RATCHET (in cui Hsp70 usa ATP per intrappolare proteina nella MATRICE). Un altro meccanismo per trattenere le proteine nella MATRICE è attraverso la formazione di PONTI DISOLFURO che causano il ripiegamento della proteina
        
        PROTEINE destinate alla MEMBRANA MITOCONDRIALE INTERNA:
        
        avviene tramite diverse vie, la principale è quella mediata da OXA. E' un trasportatore che riconosce il secondo PEPTIDE SEGANLE (il primo è stato tagliato da TOM). OXA fa da CANALE e ha la capacità di aprirsi lateralmente facendo entrare PROTEINE ALFA-ELICHE e poi si richiude
        
        sono importate grazie a SEGNALI di INDIRIZZAMENTO, posti nella porzione AMMINO-terminale
        
        PROTEINE CHAPERON hanno il compito di interagire con il SEGNALE di LOCALIZZAZIONE e il TRASPORTATORE TOM ed inoltre controllano il ripiegamento adeguato delle proteine
  - - - DINAMINA: proteina che forma un filamento, con più avvolgimenti, collocato a metà del mitocondrio sulla sua membrana esterna. Prima RESTRINGIMENTO INDOTTO dall'ASSEMBLAGGIO e poi RESTRINGIMENTO INDOTTO dall'idrolisi di GTP con scissione del mitocondrio
    - - FUSIONE MEMBRANE ESTERNE: avviene grazie alle MITOFUSIONE, MFN 1 e 2
      - FUSIONE MEMBRANE INTERNE: avviene grazie a OPA1 che regola anche la formazione delle creste
  - - - MECCANISMO: il FAGOFORO che si origina dal RE e si estende per inglobare il mitocondrio, formando così il MITOFAGOSOMA, che si fonde con il LISOSOMA per degradare il MITOCONDRIO DANNEGGIATO
      - il MITOCONDRIO DANNEGGIATO può essere ceduto tramite ESOSOMI a un FAGOCITA
      - più mitocondri danneggiati possono fondersi e inglobare un LISOSOMA al fine di AUTODEGRADARSI
- - - - RER: reticolo endoplasmatico rugoso
        
        ha i RIBOSOMI adesi sul versante citosolico, SINTESI delle PROTEINE che sono destinate ad altri organuli della cellula o destinate ad essere secrete all'esterno della cellula
        
        attua una serie di MODIFICAZIONI CHIMICHE CO-TRADUZIONALI e POST-TRADUZIONALI completando la formazione delle PROTEINE
        
        i polipeptidi sintetizzati nel RER vanno incontro a 5 MODIFICAZIONI PRINCIPALI:
        
        3) CORRETTO FOLDING
        
        Le proteine possono infatti ripiegarsi spontaneamente ma se il ripiegamento non fosse corretto intervengono le PROTEINE CHAPERON molecolari, come BiP o come le HSP, e molte di queste sono ATPasi:
        
        sono utilizzate per prevenire o revertire aggregazioni anomale e sbagliate, soprattutto di proteine con domini multipli o formate da varie subunità
        
        svolgono la loro funzione legandosi reversibilmente a REGIONI IDROFOBICHE delle PROTEINE che sono esposte ai SOLVENTI, in modo da promuovere il FOLDING CORRETTO
        
        se correggono l'incorretto ripiegamento, la proteina viene recuperata, altrimenti viene degradata
        
        FUNZIONI delle HSP:
        
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        comprendono diverse famiglie di proteine altamente conservative: molti di questi sono anche HEART SHOCK PROTEINS (HSP): si dividono in base al peso molecolare e aumentano in condizioni di stress, protezione delle cellule
        
        PRIMO PASSAGGIO da effettuare se la proteine ha un folding errato:
        
        1) si tenta il RECUPERO, cercando di riparare l'ERRORE
        
        2) se l'ERRORE è irrimediabile, la proteina torna nel CITOSOL per essere degradata dal PROTEOSOMA (recupero di aa utili per altra sintesi)
        
        2 MECCANISMI che riconoscono il MISFOLDING:
        
        ERAD: ER-associated degradation
        
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        UPR: unfolded protein response
        
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        3 DIVERSI SISTEMI che riconoscono il MISFOLDING ed attivano risposte diverse ma atte a trascrivere proteine che facilitano il ripiegamento o la degradazione
        
        ATF6: activating trascription factor 6:
        
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        PERK: protein kinase RNA-like endoplasmatic reticulum kinase:
        
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        IRE1: endoplasmatic reticulum to nucleus signaling 1:
        
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        GENE CFTR (fibrosi cistica):
        
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        4) TAGLI PROTEOLITICI
        
        PROCESSING LATE IN MATURATION:
        
        ES: PROALBUMINA. L'ALBUMINA essendo una proteina molto pesante, viene sintetizzata in PRO- per poi essere processata attraverso un TAGLIO PROTEOLITICO per avere la proteina matura
        
        ES: PROINSULINA: essa presenta dei PONTI DISULFURO che vengono tagliati da ENZIMI SPECIFICI, di due diversi tipi, che agiscono durante il passaggio nel RER. L'ISULINA è ora matura
        
        intervengono DIVERSE PROTEINE oppure MODIFICAZIONI CHIMICHE:
        
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        2) GLICOSILAZIONE
        
        ve ne sono di due tipi:
        
        N-LINKED:
        
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        O-LINKED:
        
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        è necessaria per il corretto ripiegamento delle PROTEINE e per il corretto uso di certi ZUCCHERI
        
        5) ASSEMBLAGGIO se multimeriche
        
        assemblaggio di una struttura più complessa, ES: da MONOMERO a TRIMERO. Una volta avvenuto il CONTROLLO di QUALITA' può verificarsi l'assemblaggio di più monomeri
        
        1) FORMAZIONE PONTI DISOLFURO
        
        garantiscono una corretta conformazione nello SPAZIO e lo stabilizzamento della PROTEINA
        
        LEGAMI FORTI
        
        si formano in seguito all'OSSIDAZIONE dei GRUPPI SULFIDRILICI (-SH) presenti su DUE CISTEINE (1'-3' E 2'-4'). Questo legame si forma solo all'interno del RER grazie alla proteina DISOLFURO ISOMERASI (PDI). Essa interviene anche correggendo eventuali PONTI DISOLFURO ANOMALI che non consentirebbero il corretto ripiegamento delle proteine
        
        qui le PROTEINE vengono assemblate assumendo la struttura secondaria e terziaria
        
        è il SITO DI CONTROLLO DI QUALITA' delle PROTEINE: quelle non formate correttamente vengono re-inviate al citosol per essere degradate dal PROTEOSOMA, quelle corrette vengono trasferite all'APPARATO di GOLGI dalle VESCICOLE di TRASPORTO. Si ha inoltre il controllo del corretto processamento dei residui glucidici. Se il RER presenta MUTAZIONI, l'individuo produrrà sempre PROTEINE incorrette che si accumulano e mandano in tilt il RER
        
        è il sito iniziale della GLICOLISAZIONE delle PROTEINE: attacco di zuccheri alle proteine, GLICOPROTEINE che finiscono nell'APPARATO di GOLGI
        
        FUNZIONI:
        
        SINTESI delle PROTEINE:
        
        è mediata da un COMPLESSO di attacco con traslocazione co-traduzionale e post-traduzionale delle proteine, due processi distinti
        
        i RIBOSOMI attaccati alla membrana esterna del RER sintetizzazione le PROTEINE. Nei RIBOSOMI la TRADUZIONE e la TRASLOCAZIONE sono associate. Quando cessano la traduzione tornano nel CITOSOL
        
        1) inizio nel citosol → il ribosoma traduce l’mRNA
        
        2) peptide segnale compare → richiama SRP che lo riconosce
        
        3) SRP blocca la traduzione, finché c'é un legame con il RECETTORE, e porta il ribosoma al RER, dove si ancora alla sua membrana (subunità minore del RIBOSOMA si lega alla proteina Sec61)
        
        4) ribosoma si lega al translocone, riconosce il peptide segnale che si trova all'inizio della PROTEINA → la traduzione riprende
        
        5) la proteina entra nel lume del RER grazie al complesso RECETTORE SRP SPECIFICO + TRASLOCONE PROTEICO, formato da due proteine diverse, che trasferisce la catena in crescita attraverso la membrana, creazione di un CANALE per fare entrare la proteina nel RER
        
        TRASLOCAZIONE CO-TRADUZIONALE:
        
        è completata in modi diversi a seconda che le proteine siano secrete o transmembrana
        
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        TRASLOCAZIONE POST-TRADUZIONALE: eccezione
        
        può avvenire anche per proteine con un DOMINIO TRANSMEMBRANA
        
        PASSAGGI: l'mRNA che viene sintetizzato dai RIBOSOMI LIBERI è mantenuto disteso con PROTEINE CHAPERON, BiP, che guidano la traslocazione proteica nel RER. La proteina Sec63 entra nel RE tramite il TRASLOCATORE che si attacca al CANALE di TRASLOCAZIONE TRAM-Sec61. Per mantenere la proteina dentro al RER occorre ENERGIA
        
        questo passaggio avviene mediante TRASLOCATORI DIVERSI in PROCARIOTI ed EUCARIOTI. Nei batteri i traslocatori sono Sec-A e Sec-Y
        
        6) peptidasi rimuove il peptide segnale e si verifica la fine della sintesi
        
        7) modifiche per ottenere una corretta conformazione: piegamento, N-glicosilazione, ponti disolfuro
        
        8) vescicole che portano la proteina al Golgi per maturazione e smistamento
        
        la particella di riconoscimento del segnale, SRP, fa la spola fra la membrana del RE e il citosol
        
        SRP:
        
        STRUTTURA:
        
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        FUNZIONI:
        
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        rappresenta il primo step di una via che coinvolge l'APPARATO di GOLGI e VESCICOLE fino ad arrivare ad altri ORGANELLI
      - REL: reticolo endoplasmatico liscio
        
        si occupa della SINTESI dei FOSFOLIPIDI e degli ORMONI STEROIDEI
        
        gli ENZIMI di MEMBRANA, EPATOCICITI, sono coinvolti nella detossificazione sia di sostanze endogene che esogene
        
        è costituito da STRUTTURE TUBULARI COMUNICANTI e la superficie della membrana è liscia
        
        è molto presente nel FEGATO, organo principale addetto alla detossificazione
        
        sede primaria della BIOSINTESI dei LIPIDI di MEMBRANA e degli ORMONI STEROIDEI
        
        è coinvolto nella SINTESI e DEGRADAZIONE del GLICOGENO, usato per rilasciare velocemente gli zuccheri nel corpo in caso di digiuno prolungato, rilascio di ENERGIA immediato (glicemia)
        
        DEPOSITO intracellulare degli IONI CALCIO, pompa del Ca che lo porta dal cytosol al REL, utilizzati nel rilascio di neurotrasmettitori o modificazioni strutturali del CITOSCHELETRO, che rende possibile la contrazione dei muscoli
        
        FUNZIONI:
        
        3) TRASPORTO di PROTEINE, GLICOPROTEINE, unione tra proteina e carboidrati (glicano) e LIPOPROTEINE, unione tra lipidi apolari (trigliceridi ed esteri del colesterolo), fosfolipidi, colesterolo libero e proteine (apolipoproteine)
        
        2) SINTESI GLICOLIPIDI, unione tra zucchero e una molecola lipidica, e CARBOIDRATI
        
        1) SINTESI di MOLECOLE LIPIDICHE: colesterolo, ormoni steroidei (steroidi, estradiolo, testosterone, progesterone, cortisolo, aldosterone) trigliceridi e fosfolipidi. ASSEMBLAGGIO dei DOPPI STRATI FOSFOLIPIDICI avviene nel RE grazie ad ENZIMI presenti sulla membrana del RE sul versante citosolico
        
        SINTESI FOSFOLIPIDI:
        
        acidi grassi per fosfolipidi sono veicolati da una proteina specifica alla membrana del REL e vengono modificati: ATTACCAMENTO TESTA IDROFILA, modificazione post-traduzionale
        
        i fosfolipidi di nuova sintesi vengono incorporati solo sul versante citosolico della membrana del RE. Vengono trasferiti sull'altro versante, quello del lume, grazie alla SCRAMLASI e alla FLIPPASI
        
        SCRAMLASI: è presente solo nel REL. Attua uno spostamento casuale che consente una crescita SIMMETRICA del doppio strato lipidico
        
        FLIPPASI: è presente nell'APPARATO di GOLGI e nelle altre membrane cellulari. Attua uno spostamento di specifici fosfolipidi sul lato opposto del monostrato, scelta dei fosfolipidi con una conseguente crescita ASSIMETRICA del doppio strato lipidico
        
        4) sede dell'IDROLISI del GLICOGENO:
        
        GLICOGENOLISI:
        
        l'ENZIMA GLICOGENO FOSFATASI interviene sulla catena di glicogeno e stacca molecole di GLUCOSIO, rompe il legame e aggiunge un gruppo fosfato
        
        la rottura del legame genera ENERGIA e il GLUCOSIO viene trasportato al di fuori del lume tramite una proteina di trasporto
        
        5) sede della DETOSSIFICAZIONE di SCORIE METABOLICHE, SOSTENZE NOCIVE, FARMACI:
        
        DETOSSIFICAZIONE da XENOBIOTICI:
        
        la proteine essenziale è il CITOCROMO P450, che è un insieme di ENZIMI INDUCIBILI presenti soprattutto nel fegato ed è il protagonista della fase I di detossificazione.
        La sua funzione principale è modificare chimicamente gli xenobiotici, rendendoli più reattivi e pronti per la fase successiva. Ossida, riduce o idrolizza le molecole estranee.
        
        avviene in 3 fasi:
        
        1) ATTIVAZIONE: biotrasformazione
        
        2) CONIUGAZIONE
        
        3) ELIMINAZIONE
- - - - comprende diverse strutture cellulari
      - è reso possibile dalla compatibilità delle membrane dei vari compartimenti
      - dipende dalla formazione di VESCICOLE, che consentono di spostare le PROTEINE
      - avviene mediante gemmazione e successiva fusione della VESCICOLA con il suo TARGET: da COMPARTIMENTO BERSAGLIO e COMPARTIMENTO DONATORE. La fusione di membrana avviene per compatibilità
  - - - questo processo di sintesi è mediato dai RIBOSOMI che leggono la sequenza AUG presente sull'mRNA, fanno entrare il tRNA e formano il LEGAME PEPTIDICO legando i vari amminoacidi. Meccanismo più semplice, è un CICLO CONTINUO
      - 1) pool comune di subunità ribosomiali nel citosol
      - 2) l'mRNA che codifica una proteina citosolica rimane libero nel citosol
      - 3) poliribosomi liberi nel citosol
  - - - 1) pool comune di subunità ribosomiali nel citosol
      - 2) sequenza segnale del RETICOLO ENDOPLASMATICO che collega il ribosoma alla membrana del RE
      - 3) l'mRNA che codifica una proteina combinata al RE rimane collegata alla sua membrana
      - 4)poliribosomi legati alla membrana del RE con catene polipeptidiche multiple nascenti
      - meccanismo più complesso
  - - - costituito da residui amminoacidici distanti tra loro nella sequenza primaria, ma vicini nella struttura terziaria della PROTEINA RIPIEGATA
    - - possono agire come segnale di localizzazione
    - - o situata in VARI PUNTI della PROTEINA, per poterla vedere anche nella conformazione 3D
      - situata all'INIZIO della PROTEINA (avviene spesso) e viene riconosciuta appena inizia la sintesi
      - costituita da breve sequenza di aa
- - - - sintesi di: FOSFOLIPIDI, PLASMALOGENI che sono prevalenti nella guaina mielinica degli assoni
      - nei perossisomi si svolgono i primi passaggi della SINTESI di diversi LIPIDI, che poi vengono veicolati all'esterno e al RE per il completamento della sintesi
    - - la CATALISI utilizza H2O2 per detossificare SOSTANZE TOSSICHE attraverso una reazione di PEROSSIDAZIONE
      - utilizzo di NEZIMI specifici per la detossificazione, che usano OSSIGENO MOLECOLARE per rimuovere atomi di idrogeno da substrati organici in una REAZINE OSSIDATIVA
    - - si ha l'ossidazione di ACIDI GRASSI a CATENA LUNGHISSIMA (atomi di C> 20)
      - produzione di ACETIL-COA che viene poi esportato, non si ha dunque la produzione di ATP
  - - - PTS1: formato dalla sequenza Ser-Lys-Leu all'estremità C-TERMINALE. Viene riconosciuta da PEX5
      - PTS2: formato da nuovi aa all'estremità N-TERMINALE. Viene riconosciuta da PEX7
- - - - CISTERNA trans
      - reticolo del trans-GOLGI, smistamento verso: LISOSOMA, MEMBRANA PLASMATICA o VESCICOLA SECRETORIA
    - - CISTERNA cis
      - reticolo del cis-GOLGI
  - - - 3) cisterna mediale: rimozione di MAN e aggiunta di GlcNAC
      - 4) cisterna trans: aggiunta di GAL e aggiunta di NANA
      - 2) cisterna cis: rimozione di MAN
      - 5) reticolo trans-GOLGI: aggiunta di SOLFATI e TIROSINE e CARBOIDRATI
      - 1) reticolo cis-GOLGI: FOSFORILAZIONE di oligosaccaridi su proteine lisosomiali
      - modificazioni possibili:
        
        modifica di GLICOPROTEINE e GLICOLIPIDI sintetizzati altrove: SOLVATAZIONE, ACETILAZIONE e DEAMMINAZIONE
        
        modificazione di aa
        
        GLICOSILAZIONE: aggiunta di zuccheri per formare GLICOPROTEINE o GLICOLIPIDI
    - - GLICOSILAZIONE O-linked e N-linked
  - - - il trasporto delle proteine e dei lipidi fra i vari compartimenti cellulari avviene mediante VESCICOLE che presentano sulla loro SUPERFICIE PORTEINE SPECIFICHE in grado di indirizzare le vescicole stesse alla loro destinazione
        
        esistono 3 DIVERSE PROTEINE che rivestono le VESCICOLE che si spostano tra i vari compartimenti:
        
        COPI:
        
        si trova tra cis-GOLGI e RE e tra le varie sezioni del GOLGI (retrogrado)
        
        riporta al RE proteine che devono restare lì (es. KDEL) e mantiene la composizione del GOLGI
        
        PASSAGGIO tra le VARIE VARIE REGIONI del GOLGI:
        
        avviene mediante due meccanismi:
        
        MECCANISMO di TRASPORTO VESCICOLARE
        
        MECCANISMO di MARUTAZIONE DELLE CISTERNE
        
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        PASSAGGIO dal cis-GOLGI al RE:
        
        possibilità per le proteine di tornare indietro, via mediata da vescicole rivestite da COPI
        
        come riconoscere queste proteine da riportare al RE? RECETTORE SPECIFICO: KDEL: precettore peptidico formato da una sequenza di 4 aa che ha il compito di individuare le proteine da riportare al RE
        
        serve per riportare al RE sue proteine passate al GOLGI per errore o per essere processate
        
        CLATRINA:
        
        da trans-GOLGI a ENDOSOMI, da MEMBRANA PLASMATICA ad ENDOSOMI
        
        trasporta verso endosomi e vescicole di secrezione regolata e forma le vescicole di endocitosi
        
        componenti principali: Clatrina (triskelion), adattine (AP1, AP2), dinamina (scissione della vescicola).
        
        PASSAGGIO dal trans-GOLGI all'ESTERNO della cellula, superficie MEMBRANA PLASMATICA esterna
        
        avviene mediante due meccanismi:
        
        ESOCITOSI:
        
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        ENDOCITOSI:
        
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        le vescicole rivestite da CLATRINA hanno destinazioni diverse a seconda del carico
        
        STRUTTURA:
        
        TRE catene pesanti e TRE catene leggere formano la struttura a TRE BRACCIA chiamata TRISCHELIO che si assemblano per formare una struttura a CANESTRO costituita da pentagoni ed esagoni
        
        costituita da una catena pesante e una leggera
        
        per assemblare una VESCICOLA rivestita da CLATRINA si ha bisogno di PROTEINE ADATTATRICI:
        
        2) formazione della gemma
        
        3) formazione della vescicola con rivestimento di CLATRINA
        
        1) assemblaggio rivestimento e selezione del cargo
        
        4) perdita del rivestimento esterno, vescicola di trasporto nuda
        
        PROTEINE ADATTATRICI:
        
        si posizionano tra le CLATRINE e la FACCIA CITOSOLICA della MEMBRANA
        
        svolgono DUE FUNZIONI IMPORTANTI: 1) interagiscono con proteine transmembrana in grado di legarsi alle proteine solubili che dovranno essere trasportate all'interno della vescicola, RECETTORI CARGO, 2) si legano alla CLATRINA richiamandola nella regione della membrana che andrà a formare la vescicola
        
        sono INATTIVE e vengono attivate dall'interazione con specifici FOSFOLIPIDI di membrana, i FOSFOINOSITIDI:
        
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        sono aiutate da ALTRE PROTEINE che presentano DOMINI con CURVATURA che interagiscono con i FOSFOLIPIDI di MEMBRANA
        
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        COPII:
        
        porta le proteine neo-sintetizzate dal RE verso l’APPARATO di GOLGI
        
        componenti principali: Sar1, Sec23/24, Sec13/31
        
        si trova tra RE e cis-GOLGI (anterogrado)
        
        PASSAGGIO dal RE al cis-GOLGI:
        
        necessita sia di RECETTORI che riconoscono le PROTEINE da TRASPORTARE , sia di PROTEINE che consentono la formazione della VESCICOLA
        
        le PROTEINE MOTRICI consentono l'attacco tra le VESCICOLE e i MICROTUBULI e utilizzando ENERGIA fanno scorrere lungo il microtubulo le vescicole
        
        avviene mediante interazione vescicole-proteine motirici-microtubuli
        
        il TRASPORTO è CONTROLLATO: le vescicole sono legate alla struttura del citosol, ovvero ai microtubuli, strutture che danno la direzione del trasporto vescicolare
        
        vi è comunicazione fra le proteine all'interno e all'esterno della vescicola per ottenere il SORTING:
        
        GTP-BIDING PROTEIN
        
        v-SNARE PROTEIN: proteine per indirizzamento finale della VESCICOLA.
        
        MEMBRANE CARGO PROTEIN
        
        MEMBRANE CARGO-RECEPTOR PROTEIN: proteine che attraversano la membrana del RER e riconoscono nel lume le proteine da TRASPORTARE
        
        COAT PROTEIN: proteine che formano fisicamente la vescicola usando ENERGIA per tirare la membrane del RER e cambiare la sua conformazione
        
        Rab PROTEIN: proteine che servono per il riconoscimento del bersaglio delle vescicole e si fondono con esso. Sono una sorta di CHIAVE che si unisce alla sua SERRATURA. Attacca GTP, funzionamento ad alta energia
        
        t-SNARE PROTEIN: proteina del target o bersaglio che viene riconosciuta dalla v-SNARE, quella delle vescicola
        
        per la formazione delle vescicole COPII occorrono diverse proteine e vari passaggi:
        
        2) Sec23/24: eterodimero richiamato da Sar-1-GTP e recluta le molecole cargo e le v-SNARE, segnali di SORTING
        
        3) Sec13/31: induce la polimerizzazione del rivestimento esterno e la deformazione della membrana
        
        1) Sar-1-GTP: presente nel citosol, quando lega GDP è inattiva, quando lega GTP si attiva e inizia a formare il rivestimento della vescicola
        
        4) IDROLISI del GTP porta al rilascio di Sarl-GDP, rivestimento esterno. La vescicola completata presenta ora sulla superficie le PROTEINE Rab e v-SNARE che aiutano le vescicole a riconoscere il loro BERSAGIO e a fondersi con esso, CONTROLLO del DOCKING della vescicola
        
        ATTACCO di una vescicola alla membrana bersaglio: si verifica grazie all'avvicinamento tra la membrana della vescicola e quella del bersaglio grazie ad una complementarietà tra v-SNARE e t-SNARE. Si verifica l'eliminazione di una molecola di H2O con conseguente FUSIONE dei doppi strati fosfolipidici. Processo che utilizza energia, GTP fornita da Rab. Dopo la FUSIONE occorre riportare le v-SNARE al loro stato iniziale per compiere un NUOVO CICLO. Questo compito è svolto da NSF, una proteina che usa ATP per separare la v-SNARE dalla t-SNARE
        
        dal LUME con molecole cargo, complesso donatore, alla GEMMAZIONE con FUZIONE, complesso bersaglio. Per creare una vescicola ho bisogno di un rivestimento proteico diverso in base alle varie posizioni in cui si trova
      - mappa delle vie secretoria ed endocitica presenta varie interazioni. Prevede meccanismi di uscita e di entrata, di andata e di ritorno
- - - - ricevono e degradano:
        
        dall'ESTERNO: macromolecole e batteri
        
        dall'INTERNO: organelli non funzionali e proteine non correttamente ripiegate
    - - IMPORTANZA del RICICLO LISOSOMIALE:
        
        permette la rimozione di componenti danneggiati
        
        previene l'accumulo di materiale tossico
        
        fornisce alla cellula i mattoni necessari per la sintesi di nuove molecole
  - - - IDROLASI ACIDE LISOMIALI:
        
        (FOSFO)LIPASI: degradazione (FOSFO)LIPIDI
        
        FOSFATASI: rimoazione GRUPPO FOSFATO
        
        GLICOLIGASI: degradazione ZUCCHERI
        
        SOLFATASI: degradazione GLICOLIPIDI SOLFORATI
        
        PROTEASI: degradazione PROTEINE
        
        sono enzimi molto attivi in ambiente acido, per questo funzionano bene con pH=5,0. Esso aiuta a denaturare le proteine bersaglio, rendendole accessibili all'azione delle IDROLASI, che resistono alla denaturazione acida
        
        NUCLEASI: degradazione ACIDI NUCLEICI
        
        sono enzimi debolmente attivi a pH neutro, pH=7,0. ES: nel citosol si verifica una minima degradazione
        
        sono caratterizzate dalla presenza di un GRUPPO SCPECIFICO:
        
        MANNOSIO-6-FOSFATO (M6P):
        
        attaccato mediante due passaggi: 1) avviene nel cis-GOLGI: N-acetil-glucosammina-P-mannosio con eliminazione di uracile-ribosio-P. 2) avviene nel trans-GOLGI: P-mannosio con distacco della N-acetil-glucosammina
        
        viene aggiunto agli OLIGOSACCARIDI, dopo aver subito una glicosilazione N-linked, legati all'ASPARGINA nel cis-GOLGI
        
        indirizza le IDROLASI ai LISOSOMI: esiste un sistema per riconoscere gli enzimi con M6P a livello del trans-GOLGI che presenta sulla sua membrana un RECETTORE SPECIFICO. Il LEGAME del RECETTORE con l'IDROLASI avvia la formazione di VESCICOLE, pH=7,0. Il RECETTORE viene riciclato grazie ad un abbassamento del pH a 6,0 e mediante un'altra vescicola, torna al trans-GOLGI. Questo processo avviene prima della FUSIONE
        
        solo questi enzimi presentano la SEQUENZA riconosciuta, che assume una forma 3D, dall'enzima che attacca il gruppo GlcNac-P
  - - - ENDOCITOSI
        
        ENDOSOMI TARDIVI: si formano dalla maturazione degli endosomi precoci e sono più vicini al nucleo e presentano un pH più acido
        
        MEDIATA dal RECETTORE: il complesso RECETTORE-LIGANDO viene internalizzato mediante la formazione di vescicole della membrana plasmatica: si forma l'ENDOSOMA. Qui il ligando viene rilasciato, mentre il recettore è RICICLATO alla membrana. L'ENDOSOMA si fonde con un LISOSOMA.
        
        ENDOSOMI PRECOCI: si trovano vicino alla membrana plasmatica e hanno un pH leggermente acido
      - FAGOCITOSI
        
        processo attivo in cui i FAGOCITI inglobano e distruggono PARTICELLE ESTRANEE, come batteri o detriti cellulari. I FAGOCITI attuano dunque un meccanismo di difesa, agisce il SISTEMA IMMUNITARIO
        
        FAGOCITI:
        
        NEUTROFILI
        
        MACROFAGI
        
        CELLULE DENDRITICHE
        
        hanno specifici fattori che riconoscono la membrana del batterio. La porzione intracitosolica del recettore attiva delle proteine che modificano la membrana del FAGOCITA, inglobando il batterio formando una vera a propria vescicola chiusa che viene portata all'interno della cellula; FUSIONE FAGOSOMA e LISOSOMA con degradazione del batterio
        
        avviene in 4 FASI CHIAVE:
        
        2) ATTIVAZIONE della FAGOCITOSI: formazione degli PSEUDOPODI, estensioni della membrana del fagocita che si formano in risposta al legame del RECETTORE. Il CITOSCHELETRO del fagocita si riorganizza spingendo la membrana plasmatica a formare ESTROFLESSIONI, che servono ad inglobare i batteri
        
        3) FORMAZIONE del FAGOSOMA: cellula bersaglio + fagocita
        
        1) RICONOSCIMENTO del TARGET: mediato da RECETTORI TLR, Toll-like, prima linea di difesa contro i microbi. Riconoscono sia PATOGENI INVASORI che MOLECOLE ENDOGENE rilasciate da tessuti danneggiati. Svolgono un ruolo chiave nel collegamento tra IMMUNITA' INNATA e ADATTATIVA. Riconoscono i PAMP, molecole universali dei microorganismi, come le LPS, componente della parete cellulare dei BATTERI GRAM-NEGATIVI
        
        4) MATURAZIONE IN FAGO-LISOSOMA: fagosoma si fonde con il lisosoma che degrada la cellula bersaglio
        
        le CELLULE MORTE, APOPTOTICHE (cellule che vanno incontro a morte programmata), vengono fagocitate dai FAGOCITI che vengono attratti da segnali rilasciati dalla cellule morte o morenti. I FAGOCITI riconoscono i segnali EAT-ME esposti sulla membrana della cellula morta che viene inglobata e degradata. Le CITOCHINE o le CHIMOCHINE attirano i FAGOCITI nel luogo dove è avvenuta l'APOPTOSI. (le cellule vive non vengono fagocitate, segnali DON'T EAT ME)
        
        particelle di grandi dimensioni che vengono internalizzate dai FAGOSOMI
    - - AUTOFAGIA
        
        processo che consiste nel graduale ricambio dei componenti cellulari
        
        AUTOFAGOSOMA:
        
        è una vescicola contenente organelli interni racchiusi da frammenti della membrana del RE
        
        si fonde con un LISOSOMA e il suo contenuto viene digerito
        
        il termine indica MANGIARE SE STESSI
        
        avviene in 4 FASI CHIAVE:
        
        2) NUCLEAZIONE: la membrana, FAGOFORO, racchiude questi componenti in una vescicola chiamata AUTOFAGOSOMA
        
        3) FUSIONE: l'AUTOFAGOSOMA si fonde con un LISOSOMA
        
        1) ATTIVAZIONE: la cellula identifica i componenti danneggiati o non funzionanti e inizia a formare una membrana a DOPPIO STRATO
        
        4) DEGRADAZIONE e RICICLO. gli enzimi lisosomiali degradano i componenti cellulari in componenti più semplici, come aa, lipidi, che possono essere riutilizzati dalla cellula
        
        PATHWAY:
        
        la proteina chinasi attivata da AMP, AMPK, è regolata dai livelli di ATP e attiva l'autofagia quando il rapporto ATP/AMP si abbassa, o segnale di digiuno prolungato o impossibilità da parte dei mitocondri di produrre ATP. AMPK attiva l'autofagia attraverso ULK1, che attiva una serie di proteine tra cui il COMPLESSO BECLIN-1 che viene stimolato a iniziare la nucleazione del FAGOFORO
        
        la formazione e la maturazione dell'AUTOFAGOSOMA è regolata da LC3, che viene modificata con aggiunta di un lipide, PE. LC3-PE, chiamata anche LC3-II e quando viene incorporata nella membrana dell'AUTOFAGOSOMA significa che il processo è pienamente in atto
        
        ne esistono di 3 TIPI DIVERSI:
        
        MICROAUTOFAGIA
        
        MACROAUTOFAGIA
        
        AUTOFAGIA MEDIATA da CHAPERON:
        
        alcune proteine vengono indirizzate direttamente al LISOSOMA tramite una SEQUENZA SEGNALE: KFERQ che viene riconosciusta dalle PROTEINE CHAPERON
        
        circa il 25-30% delle proteine citosoliche contiene un motivo di sequenza correlato al PENTAPEPTIDE KFERQ
        
        si attiva in condizioni di DIGIUNO PROLUNGATO e previene l'accumulo di proteine danneggiate o non funzionali
        
        CHAPERON con proteina danneggiata si lega al CANALE del LISOSOMA e una volta aperto, fa passare la proteina che presenta appunto la sequenza segnale KFERG
        
        sistema che coinvolge le proteine malripiegate
        
        gli organelli interni vengono racchiusi da frammenti di membrana provenienti dal RE, formando AUTOFAGOSOMI
  - - - MALATTIA di GAUCHER: carenza di un'idrolasi lisosomiale coinvolta nella degradazione degli GLICOSFINGOLIPIDI. Ha una tendenza allo sviluppo di EMORRAGIE, SPOSSATEZZA e DOLORE alle OSSA
      - MALATTIA di TAY-SACHS: patologia AUTOSOMICA RECESSIVA causata dalla carenza di un enzima responsabile del catabolismo dei GANGLIOSIDI, GLICOLIPIDI, che ne provoca un accumulo progressivo nei LISOSOMI NEURONALI, causando NEURODEGENERAZIONE
      - MIOPATIE VACULARI AUTOFAGICHE: malattie muscolari caratterizzate da un eccesso di vacuoli autofagici nei muscoli che portano a debolezza muscolare e cardiomiopatia, INDEBOLIMENTO MUSCOLARE
      - MALATTIA di ALZHEIMER, PARKINSON, SLA: difetti nell'autofagia che impediscono di eliminare PROTEINE MAL RIPIEGATE o AGGREGATE, favorendo un accumulo proteico e la formazione di inclusioni citoplasmatiche tossiche. Comportano la morte delle cellule nervose e con il tempo una perdita delle FUNZIONI COGNITIVE e MOTORIE
      - MALATTIE AUTOIMMUNI: DIFETTI di presentazione dell'ANTIGENI possono causare infiammazione cronica e autoimmunità
    - - TUMORI:
        
        nei tumori l'autofagia può essere un'arma a doppio taglio: da una parte può avere un ruolo onco-soppressivo se aiuta la cellula a rimuove parti danneggiale ma dall'altra parte permette alle cellule di sopravvivere in condizioni di STRESS
        
        STRATEGIE ANTI-CANCRO BASATE sull'autofagia: 1) inibire l'autofagia protettiva indotta da terapie anti-cancro che rende le cellule tumorali più resistenti, 2) indurre un eccesso di autofagia tramite terapie combinate mirate