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Arzneimittel + Tier AM Zulasslung, 300 days to answer on EPAR - Coggle…
Arzneimittel + Tier AM Zulasslung
1. Historisches
1961
1st Arzneimittelgesetz (AMG)
keine Verpflichtung zur Prüfung der
Wirksamkeit und Sicherheit
report side effects as well
1964
Ergänzungen zum AMG
1971
Richtlinie über die Prüfung von AM
Grundsätze für pharmakologisch
toxikologische und Klinische Prüfung
1976
neues AMG
Zulassungsverfahren eingeführt, wonach nachgewiesen werden müssen
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Hersteller musste „bedeutsame schriftliche Versicherung“ liefern, das das AM dem
vorklinische und klinische Studien Pflicht :
nur Registrierung und „ärztliche Prüfungen“
1961 erste (Thalidomid) Vorfälle bekannt --> mehr sicherheit
Römische Verträge
von 1957
Deutschland
BeNeLux
Frankreich
Italien
3. Zulassungspflicht
Abgrenzung zu Lebensmitteln, Kosmetika, Medizinprodukten und s.g. „Borderline Produkten““
Ausnahmen (exceptions) von der Zulassung
AM für Klinische Prüfung
not yet approved
Homöopathika die nur registriert
werden (ca. 75% KEIN INDIKATION)
Registerung = only need to show
Quality
Safety (Unbedenlichkeit)
Applies for raditional Herbal Medicinal Products (§ 39a AMG)
Reqs 30 yr medicinal use (of which 15 in EU)
can state "medical indication" unlike homopathic products
if HOMOPATHIC TREATMENT wants treatment indikation they need a AM zulassung
Standardzulassung
e.g. Paracetamol from different company
Defects
Formulations (< 100 pills, prackade in pharmacy)
Auflagen durch BOB (Bundesoberbehörden) zur ändrungen möglich
Zulassung für eingeschränkte
Patientengruppen u.o. Anwendungsgebiete
zusätzliche Hinweise in der Fachinformation,
Packungsbeilage einzutragen
Befristung der Zulassung für ein Jahr, Verlängerung möglich ( Conditional Marketing Authorization s.7.2.)
zusätzliche pharmakologisch/toxikologisch
Post Authorisation Safety Studies (PASS)
(PAES
Post Authorisation Efficacy Studies (PAES)
pädiatrische
Studien für alle AM die
nach Juli
2008
zugelassen werden,
Ausnahmen, Befreiung möglich bei:
Generika, Biosimilars, AM aus „Well EstablishedUse (WEU)“ und traditionell pflanzliche AM s.u.
spezielles Risikomanagement
Änderung der Packungsgröße, Design
Einschränkung der Verkehrsfähigkeit,
2. Was ist Zulassung ?
Approval by a (Federal BOB) or international higher authority to offer, distribute or dispense an
industrially manufactured
, ready-to-use AM
beschränkt u.a. auf eine Packungsgröße,
Darreichungsform, Indikation
grössere risko als andere
Zusammenstellung auf Unterlagen (
Dossier
) erfolgt durch die Abteilung
Regulatory Affairs des forschenden Pharmaunternehmens (
Applicant
)
Nachweis der Qualität, Wirksamkeit und
Unbedenklichkeit ist auch notwendig für
positive Bewertung durch die BOB
Pharmakovigilanz Verpflichtung
9. Zulassungsversagensgründe
Qualität
mangelhaft
therapeutische
Wirksamkeit
fehlt
Unterlagen nicht vollständig
Nutzen
Risiko
Verhältnis ungünstig
5. Zulassungsverfahren Überblick
EU
Verfahren der gegenseitigen Anerkennung
(MRP)
Zentrales Verfahren (CP)
All EU länder 27 + 3
Obligatory for
AM for new therapies
Orphan Drugs
Biologicals
neue Wirkstoffe gegen Krebs, HIV, neurodegenerative, HIV etc
Not obligatory for:
Orphan Diseases
< 5 in 10,000 ppl
must lack profitability
there must either be no satisfactory method of diagnosis, prevention, or treatment available
if one does exists it must provide significant benefit
Dezentrales Verfahren (DCP)
EMA
Zentrales Zulassungsverfahren Centralized Procedure
Wissenschaftliche Beratung
Bewertung von AM für Menschen und Tiere durch Experten,
Ausarbeitung zahlreicher Richtlinien ( guidelines ) + Empfehlungen für prüfungen
Pharmakovigilanz und Monitoring auch von bereits
EudraCT Datenbank
EMA hat 7 wissenschaftliche Ausschüsse:
Zulassungssystem der EU von heute trat 1995 in Kraft
USA
FDA, Maryland, alle AMs, Tier AMs + biologicals
Japan
Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Tokyo
Prüfung, Beratung, Zulassung,
Inspektionen, Konformitätsbewertungen zu GCP,GLP, compensation for harm from AM, Audits
Nationale Zulassungsbehörden
6.2. Paul Ehrlich Institut (PEI)
Langen
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische AM
(impstoffe, blutprodukte, Genetransfer-AM, MA antiköper, allergene)
6.3. Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (BVL)
Braunschweig und Berlin
Tier-AM, Rückstandsmengenüberwachung (Maximum Residual Limit), Wartezeiten, und Blutzubereitungen für Tiere
6.1. Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArm)
Bonn
Alle enge Zusammenarbeit mit EMA und schwesteragenturen
EU förordnungen (regulations) heben nationales rechts (superceed nation laws)
regelmäßige interne Verfahrensregelungen
Bekanntgabe von Änderungen im Bundesanzeiger
P1: Überprüfung der Unterlagen nach AM Prüfrichtlinien mit Mängelbericht (gemäß §25 Abs.4 AMG)
P2: Beurteilung der Beantwortung(en) des
Antragstellers bis zum abschließenden Bescheid
bei hemmung: Zeit stoppen für die Behörden (max 6m)
4. Kosten Nutzen Verhältnis
Kosten Nutzen Bewertung neuer AM seit 2003
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) im Auftrag mit Gemeinsamen Bundesausschuss (GBA)
IQWiG
AMNOG
GBA
Vertreter der
Leistungserbringer (Ärzte)
Patientenbeauftragte
Kostenerbringer (Krankenkassen)
Selbsthilfeorganisationen
andere Länder haben ähnliche Institutionen
(Health Technology Assessment = HTA bodies
10. Erteilen der Zulassung
Gebühr z.Z. BfArM : ca. 51.000 EUR
jede Darreichungsform und Dosierung und
Abpackung extra
5 Jahre nach der Zulassung (9 Monate vor Ablauf) muss ein Antrag auf Verlängerung gestellt werden
Renewal
Antrag positiv: Zulassung unbegrenzt ,
12. Zulassungsarten
Vollständig "Stand alone application
Gemischte Anträge
wie vollständig, nur unterstützend Literaturdaten mit eingereicht
Generika
muss der Antragsteller auf das Original
als Referenz verweisen
erst nach Ablauf des Patent möglich
d.h. gleicher Wirkstoff wie Referenz AM
gleiche Darreichungsform
FOR APPROVAL --> Nachweis
Qualität
und
Bioäquivalenz
pharmakokinetischen Parameter AUC und c max (und t max ) im
Bereich von 80 125% denjenigen des Originators
however: there are exceptions according to GIB
Nachweis Bioverfügbarkeit generell bei
retardierten
Zubereitungen
Efficacy and safety with reference to
the originator, after expiry of the protection periods
Biowaiver
erlaubte Abweichungen:
Wirkstoff: verschiedene Salze, Ether, Ester,
Isomere
Hybrid Antrag
for generics where Bioäquivalenz hard to perform or doesnt make sense
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
Nachweis Qualität (und BioEQ)
Generikum + zusätzliche Daten
Verweis auf Originator + eigene Studien , nach
Ablauf der Schutzfristen
Bibliografischer Antrag
(Well Established Used, WEU)
Nachweis Qualität und Bioäquivalenz
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit: Literatur (öffentlich
dürfen keine eigenen Studien einbeziehen
AM mindestens
10 Jahre auf Markt
Biosimilars
Antrag fast vollständig , weil niemals identisch !
Qualität große Rolle
vollständig „Exercise of Similarity“ durch eigene prä und klinische Studien (p0 -p3)
zur Vergleichbarkeit mit Referenz AM noch kontroversiell
Preisersparnis dadurch nur 20 30% vom Original (bei anderen:
small molecul generics bis zu 90%)
15. Standardzulassungen
ca. 300 Präparate
nach §36 AMG Besonderheit in Deutschland
altbewährt und gute Q, W, Unen
Erstellung und Pflege der Wirkstoffmonografien durch
das BfArM
•
Prüfung durch Sachverständige des BMG, BfArM admin arbeit
13. Erlöschen der Zulassung
wenn der Antragsteller verzichtet
sunset clause
in 3 aufeinander folgenden Jahren nicht mehr im Verkehr war
wenn ein AM innerhalb von 3 Jahren nach Zulassung nicht im Verkehr ist
wenn kein Antrag auf Verlängerung der Zulassung
bei
neuen AM: 9 Mon vor 5 Jahresfrist)
14. Referenz AM und Schutzfristen
8+2+1 rule
8 yrs of data exclusivity (
Unterlagenschutz
)
2 yrs Market Protection - generics can apply but cant sell
can get +1 yr if significant new indication
Not allowed to reference or use the originator's clinical trial data
•
8 Jahre Unterlagenschutz nach Erstzulassung
16. Arzneimittel Markt
ca. 5500 Arzneistoffe und ca. 2600
Homöopathika und Anthroposophika auf dem
17. Nach Zulassung
Fragestellung:
Sprunginnovation (Sinnvolle Neuentwicklung
Schrittinnovation (Verbesserung)
Scheininnovation (Analogpreparat)
Marketing Authorisation Holder ( MAH ) muss Nachweis des
Zusatznutzens für neue AM erbringen
GBA requires:
GBA Verfahrensordnung verlangt u.a.:
Angabe der Indikationsgebiete
Medizinischer Nutzen aus Sicht des MAH
Zusatznutzen zur Vergleichstherapie
Anzahl der Patienten, für die das AM einen Zusatznutzen hätte
Kosten für die Gesetzlichen Krankenkassen (GKV)
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Variations / changes
Typ1b: minor changes
anzeigepflichtig
können innerhalb von 30d von BOB abgelehnt werden
Typ 2: Major changes
Indikationserweiterungen
Zustimmungspflichtig
Typ 1a minor changes
kleine Änderungen, nur anzeigepflichtig , nicht zustimmungspflichtig
Zulassungserweiterungen / line
extensions
andere Formulierung (Salz, Ester des Wirkstoffes) Stärke,
zustimmungspflichtig
7. EU Zulassungsbehörden
Conditional Marketing Authorisation
for lebensbedrohlicher Erkrankungen
Orphan Drugs
in Krisensituationen eingesetzt werden
Voraussetzung
Nutzen Risiko Verhältnis positiv
ausreichende klinische Daten werden
nachgereicht
ein Jahr gültig, verlängerbar
Decentralized Procedure (DCP)
Centralized Procedure (CP)
alle Mitgliedsstaaten der EU + Island, Norwegen
und Liechtenstein
Anwendungsbereich
Obligatorisch
Biologicals
Orphan Drugs
neue Wirkstoffe gegen Krebs, HIV, neurodegenerative Erkrankungen, Diabetes, Autoimmunerkrankungen u.a.
AM für neuartige Therapien
Optional
bedeutende therapeutische, wissenschaftliche oder
technische Innovationen
AM deren Zulassung auf EU Ebene für Patienten von
Interesse ist
andere neue Wirkstoffe
PIPELINE
National bewertung zulassung antrrag durch co-rapporteurs
Erstellung des assessment macht CHMP ein analyze
CHMP empfehlung an EU
wann positiv antwort --> found at European public assesment report (EPAR)
Marketing Authorsation under Exceptional Circumstances
Voraussetzung
ausreichende klinische Daten werden nicht in absehbarer Zeit nachgericht
jährliche Neubeurteilung
Nutzen Risiko Verhältnis positiv
Beschleunigte Zulassung (Accelerated
Assessment)
Frist zur Beurteilung statt 210 Tage nur 150 Tage
Compassionate use "Use („Härtefallprogramm“)"
AM sind in klinischen Prüfung oder im zulassungverfahren
werden Patienten die keine andere Therapieoption
AM sind noch nicht zugelassen
dauert noch bis Markteinführung
300 days to answer on EPAR