Please enable JavaScript.
Coggle requires JavaScript to display documents.
Neurodégénérescence et agrégation des protéines - Coggle Diagram
Neurodégénérescence et agrégation des protéines
Introduction : On observe une corrélation entre les maladies neurodégénératives et la présence d'agrégation de protéines altérées=protéinopathie.
Maladie d'Alzheimer :
Plaque sénile : Le peptide B-amyloide provient du précurseur APP. La protéine APP est un facteur transmembranaire ubiquitaire de survie des cellules neuronales et de trophisme. Dans les conditions normales, elle est clivé 2 fois par des protéases.
2 voies de clivage :
Voie physiologique : APP subit l'action de l'a-sécrétase donnant une alpha-APP ayant un rôle bénéfique dans la plasticité neuronale. Sous l'action d'une y-sécrétase on a un autre fragment, le p3.
Voie pathologique amyloidogénique : la b-sécretase et la y-sécrétase coupent successivement l'APP pour donner le b-APP puis le peptide b-amyloide de 42AA.
La formation d'oligomères très hydrophobes de peptide- b-amyloide dans le milieu extracellulaire donne les plaques séniles b-amyloide.
Cette voie dite amyloidogénique est pathologique et provient d'un mauvais clivage de l'APP.
Chez les patients Alzheimer, on a des plaques séniles matures où on retrouve l'APP de 40AA et le peptide b-amyloide de 42 AA.
2 formes :
Familiale : 5-7% de la population, due à des altérations des chr 1, 14 et 21.
Sporadique : majoritaire. Facteur de risque génétique principal : mutation de l'apolipoprotéine ApoE4.
Hypothèse de la cascade amyloide :
Apparition des plaques séniles :
Déséquilibre entre la synthèse du peptide b-amyloide et sa clairance. => augmentation de la synthèse=forme familiale sinon diminution de la clairance=forme sporadique.
Ces 2 phénomènes conduisent à l'accumulation de ce peptide, son oligomérisation et la formation de plaques amyloides=séniles.
Réponse inflammatoire produisant un déséquilibre ionique, aggravant le stress oxydatif des neurones avec des kinases et phosphatases intracellulaires altérées.
Caractéristiques de la maladie : Plaques séniles + dégénérescence neurofibrillaire par hyper-phosphorylation de la protéine Tau + perte progressive des fonctions cognitives et démences
Dégénérescence neurofibrillaire : A coté des plaques séniles, les patients ont une dégénérescence neurofibrillaire. La protéine TAU, consolidant les structures de microtubules est hyper-phosphorylée ce qui entraine la désolidarisation des microtubules.
On a donc une désorganisation du système de transport antérograde et rétrograde conduisant à la dégénérescence neuronale.
Les protéines TAU sont exprimées dans le SNC et codées par le gène MAPT.
La protéine TAU existe sous 6 isoformes données par l'épissage alternatif des exons 2, 3 et 10.
Diagnostic biologique : le diagnostic est établi grâce à la combinaison de plusieurs éléments : plainte du patient, examen clinique, tests neuropsychologiques, marqueurs d'imageries, biomarqueurs.
Diagnostic probabiliste : la certitude est apportée post-mortem grâce à la visualisation des agrégats de protéines.
Maladies à prions :
La protéine prion est une protéine normale de nos cellules, formées majoritairement d'hélices alpha. La protéine pathologique a la même structure primaire mais pas la même structure secondaire. Elle possède plus de feuillets beta, ce qui modifie son activité et la rend pathogène. Elle a un pouvoir infectieux puisqu'elle induit la maladie et transforme les autres protéines saines. Elle peut être transmise par ingestion et par voie sanguine. Les feuillets béta lui confèrent une grande résistance aux protéases et aux dégradations. Elle va s'accumuler dans le cerveau et être à l'origine d'une neurodégénérescence et de démence. L'encéphalopathie spongiforme bovine entraine démence, coma et décès.
Maladie de Parkinson :
alpha-synucléine qui s'agrège : son mauvais repliement peut résulter de mutations génétiques et d'altérations post traductionnelles.
Cette protéine intervient dans l'interaction avec le réseau de microtubules, la régulation de l'homéostasie calcique, le métabolisme des catécholamines des neurones dopaminergiques et la formation de vésicules.
Maladie d'Huntington :
Hungtingtine qui s'agrège : intervient dans le trafic vésiculaire et le transport intracellulaire.
Une mutation touche la séquence codante et non codante du gène.
Affection est d'origine génétique à transmission dominante. L'anomalie est au niveau du gène Huntingtine dans le chr 4. On va retrouver des séquences CAG répétées (>37 répétitions pour les patients Huntington au lieu de 10 à 35 en physiologie).
Si le nombre de glutamine dépasse 37, on a un changement de conformation de la protéine et déclaration des symptômes.
Se déclare en général vers l'âge de 40ans.
Perte des neurones entrainant à la fois une perte des fonctions cognitives et motrices.
Diagnostic : analyse génétique; on cible les exons où se trouvent les répétitions du triplet de nucléotides CAG et on amplifie ces régions par PCR puis on les analyse par électrophorèse (plus le nbr de répétitions est important, plus l'atteinte sera importante).
SLA : présence d'agrégat de SOD censée intervenir dans la détoxification des radicaux libres. La protéine sORF 72 est la plus importante et forme des agrégats dans la SLA.
2 voies de dégradation majeures :
Ubiquitine-protéasome : L'ajout d'une chaine d'ubiquitine par 3 enzymes types ligases entraine la reconnaissance de la protéine vieillissante ou mal-repliée par le protéasome qui va la dégrader. Concerne les protéines de courte durée de vie.
Autophagie : formation d'une double membrane capturant une partie du cytoplasme et fusionnant avec un lysosome pour créer un autophagolysosome.
Concerne les protéines de longue durée de vie.
Stratégies thérapeutiques :
augmenter l'activité de dégradation du protéasome = non envisageable car augmenterait le risque de cancer.
Augmenter la quantité de protéines chaperonnes permettrait moins d'agrégats en repliant mieux les protéines.
Augmenter l'activité de dégradation par autophagie : moins néfaste pour la cellule.