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Mécanismes de mort neuronale au cours des maladies neurodégénératives -…

- - - - Acteurs de l'apoptose :
        Protéines de la famille BCL-2 régulent la mort cellulaire, divisées en 2 groupes : groupe anti-apoptotique (BCL-2 et BCL-XL), groupe pro-apoptotique (BAX, BAK, protéine BH3 only). Beaucoup d'entre elles ont une action sur la mtc.
        Caspases : protéases apoptogènes à une cystéine : interviennent dans la phase finale de l'apoptose. Elles sont initialement présentes dans un état de procaspase inactives. Elles possèdent une propriété de clivage strict après l'aspartate. Elles vont subir un double clivage (le 1er sépare la petite et la grande sous-unité, le 2ème sépare le prodomaine de la grande sous-unité). Elles deviennent actives matures par clivage et dimérisation des 2 grandes sous-unités et 2 petites sous-unités.
        Caspases initiatrices : caspases 1,2,4,5,8,9,10,11,12,13 avec un grand pro-domaine. Les caspases initiatrices activent les caspases effectrices.
        Caspases effectrices : 3,6,7 qui possèdent un petit pro-domaine.
        
        2 voies principales : - Voie extrinsèque : Implique des récepteurs de mort faisant partie de la superfamille des TNF (Fas) activation par Fas-ligand, activation des caspases initiatrices (caspase 8), par active par la suite des caspases effectrices (caspase 3). Les caspases effectrices altèrent l'intégrité cellulaire et conduisent à l'apoptose.
        
        Voie intrinsèque : intervention de la mtc, en conditions normales, l'intégrité de la mtc est maintenue grâce aux protéines de surface anti apoptotiques qui empêchent la fixation de protéines pro-apoptotiques qui s'associent forment des canaux de perméabilité.
        Lors d'un stress, la formation de protéines pro-apoptotique bloque l'action de BCL-2.
        D'autres protéines pro-apoptotique (BAX et BAK) s'associent pour former un canal dans la mb mitochondriale, libération du cytochrome C. Le cytochrome C, libéré dans le cytoplasme; s'associe à d'autres protéines telles qu'Apaf-1 et à des procaspases 9 pour former l'apoptosome. L'apoptosome active les caspases effectrices induisant les mécanismes d'apoptose.
    - - Catégories d'autophagie :
        
        Macro-autophagie : Séquestration d'une partie du cytoplasme par une vésicule à double membrane appelée autophagosome. Fusion de l'autophagosome avec le lysosome, formant un autophagolysosome dont le contenu sera dégradé.
        Permet l'élimination d'agrégats protéiques, des éléments pathogènes, et des mitochondries.
        
        Autophagie dépendante des chaperonnes ADC : Mécanisme plus spécifique.
        Reconnaissance spécifique des protéines par les chaperonnes par un motif de ciblage.
        La protéine est amenée au niveau du lysosome par des protéines chaperonnes pour être transloquée et détruite dans le lysosome.
        
        Micro-autophagie : Invagination cytoplasmique au niveau du lysosome permettant la dégradation des protéines à longue durée de vie. Existe dans tous les types cellulaires.
        
        Signalisation de l'autophagie :
        Les protéines mTOR répondent à une carence en nutriments et à des situations de stress.
        La protéine mTOR inhibe l'autophagie sauf en période de déplétion en nutriments ou la protéine sera inhibée par une AMPk favorisant ainsi l'autophagie et le catabolisme de protéine cytosolique, afin de remettre à disposition des AA.
        Certaines drogues comme la rapamycine inhibe mTOR et stimule l'autophagie.
    - - Dysfonctionnement mitochondrial : Chaine respiratoire mitochondriale = source majoritaire de radicaux libre (ROS) et très consommatrice d'énergie surtout au niveau cérébral.
        
        Production d'ATP : Par transport d'électrons, issu de composés réducteurs jusqu'à l'oxygène.
        Normalement, la fuite d'électrons est limitée (production de radicaux libres, peut altérer les composants de la cellule, notamment mtc).
        Normalement : systèmes de détoxification de la cellule.
        
        Perturbation de l'homéostasie calcique : augmentation de la fuite d'électrons et de la production de radicaux libres et une réduction de la formation d'ATP. Tout cela déclenche des signaux de mort cellulaire.
        
        2 types de perméabilisation et d'altération de la mb mtc externe : Perméabilisation de la mtc = ouverture de pores de transition de perméabilité mitochondriale en réponse à la baisse de Ca2+ et à la baisse de potentiel transmembranaire. ( entraine la libération du cytochrome C qui s'associe à PAF1 et caspase 1 pour constituer l'apoptosome)
        Formation de pores par les protéines d'activation des protéines pro-apoptotiques telles que BH3-only, Bax et Bak et oligomérisation de Bak et Bax pour former un canal libérant le cytochrome C qui va constituer l'apoptosome et activer les caspases effectrices.
      - Dysfonctionnement/stress au niveau du RE : Rôles du RE=réserve de Ca2+, repliement des protéines une fois traduites.
        
        3 types de protéines senseur de stress : Régulées par BIP=protéine chaperonne qui régule négativement les senseurs.
        Normalement BIP est accrochée au domaine amino-terminal de ces 3 protéines senseurs.
        L'accumulation de protéines mal repliées va entrainer le détachement de BIP des 3 senseurs ce qui va les rendre active.
        
        En présence de stress, BIP se détache et entraine des modifications :
        PERK : Subit une phosphorylation, blocage de la traduction afin que la cellule ait le temps de procéder aux réparations en stoppant la production de protéines anormales.
        ATF6 : Clivage au niveau du Golgi. Migration dans le noyau en tant que facteur de transcription et activation des gènes impliqués dans le repliement des protéines (augmentation de la synthèse de protéines chaperonnes).
        IRE1 : Endo-ribonucléase qui permet l'épissage d'un ARNm codant pour XBP1. Afin d'éliminer des protéines mal repliées dont on ne peut pas améliorer le repliement.
        
        Conséquences : Tout cela est mis en place pour que la cellule retrouve des conditions normales.
        Si le stress est contrôlé, l'inhibition de BIP va être remise en place et la machine se remet en route.
        Si le stress est trop important, la cellule va vers la mort cellulaire programmée. PERK et ATF6 vont activer la voie de la protéine "CHOP", et bloquer Bcl2. Libération du cytochrome C de la mtc aboutissant à l'apoptose. L'apoptose peut aussi être entrainée par la voie LNK indépendante des caspases. Au niveau de la membrane, la caspase 12 active directement la caspase 3 pour entrer dans la voie de l'apoptose.