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SEGNALAZIONE CELLULARE - Coggle Diagram

- - - - E' presente un dominio extracellulare con il ligando ed un dominio intracellulare con un enzima
        
        RTK (recettori tirosina chinasi), possiede attività chinasica intrinseca, cioè fosforila residui di tiroxina su proteine bersaglio (auto-fosforilazione o fosforilazione di altre proteine). Il ligando extracellulare si lega al recettore, in questo modo due recettori si dimezzano (si uniscono in coppia). Ogni recettore fosforila l'altro su specifiche tripsine (auto-fosforilazione). Le tripsine fosforiate diventano siti di attracco per proteine citoplasmatiche con un determinato dominio SH2/SH3 (famiglia Src), queste ultime avviano sistemi di segnalazione
        
        Via PLCgamma-Ca(2+)-PKC (regolazione metabolica e secrezione)
        
        Simile alla via Gq dei GPCR ma attivata da RTK. RTK recluta la fosfolipasi PLCgamma tramite dominio SH2, la fosfolipasi scinde un fosfolipide di membrana PIP2 in IP3 + DAG. IP3 rilascia Ca2+ dal reticolo endoplasmatico. DAG + Ca2+ attivano PKC che modifica l'espressione genica e influenza il metabolismo
        
        Via PI3K-Akt-mTOR (sopravvivenza e crescita)
        
        RTK recluta e attiva PI3K fosforila un fosfolipide di membrana (da PIP2 a PIP3), questo diventa sito di attracco per PDK1 e Akt (PKB), PDK fosforila Akt, Akt a sua volta fosforila vari bersagli, tra cui mTORC che stimola la sintesi proteica e la crescita cellulare
        
        La fosfatasi PTEN rimuove il fosfato da PIP3 altrimenti ci sarebbe una crescita incontrollata, mutazioni di PTEN portano a tumori
        
        Via Ras-MAP chinasi (proliferazione e differenziamento)
        
        RTK si lega alla proteina Grb2 (dominio SH2), Grb2 lega Sos (una Ras-GEF), Sos attiva Ras convertendo GDP in GDP, questa attiva una cascata di chinasi (MAPKKK, MAPKK, MAPK) in particolare modo ERK (MAPK) entra nel nucleo e fosforila fattori di trascrizione, promuovendo: proliferazione cellulare, differenziamento e sopravvivenza
        
        Forme mutate di Ras sempre attive sono oncogene, causano proliferazione incontrollata
        
        Vie associate senza attività tirosin chinasica intrinseca, per funzionare si legano a recettori RTK
        
        Integrine (proteine transmembrana) che sono associate a FAK (adesioni focali con attività chinasica), quindi connettono segnali di adesione e di crescita
        
        FAK iperattiva porta alla migrazione incontrollata
        
        RTK si associano JAK, insieme fosforilano STAT, si formano dimeri JAK-STAT che causano l'attivazione diretta della trascrizione genica fosforilando citochine
        
        Recettori Serina/Treonina chinasi TGFbeta
        
        Formano complessi e attivano Smad (regolazione della trascrizione)
    - - Sono recettori transmembrana con 7 eliche alfa che attraversano la membrana (7 domini transmembrana). Quando il ligiando extracellulare si lega al recettore, questo cambia conformazione (scambia GDP in GTP comportamento GEF), alfa-GTP attiva una proteina G situata sul lato citoplasmatico della membrana, successivamente idrolizza di nuovo GTP in GDP per tornare alla forma inattiva, oppure il recettore può essere fosforilato tramite GRK (G protein receptor kinase) che recluta arrestino, il recettore viene inglobato nella membrana. Le proteine G eterotrimeriche sono composte da 3 subunità (alfa, beta e gamma)
        
        Proteine Gs
        
        Via del cAMP (secondo messaggero)
        
        L'effettore attivato a seguito del cambiamento conformazione della proteina G è l'Adenilato Ciclasi (trasforma ATP in cAMP), il cAMP agisce come secondo messaggero e attiva la Proteina chinasi A (PKA)
        
        PKA fosforila (aggiunge gruppi fosfato) molte proteine citoplasmatiche, generando così modifiche del metabolismo
        
        PKA entra nel nucleo dove fosforila il fattore di trascrizione CREB inducendo la trascrizione di geni bersaglio
        
        Proteine Gi
        
        inibizione dell'Adenilato Ciclasi
        
        Questa volta l'effettore è sempre l'Adenilato Ciclasi ma inibita, di conseguenza abbiamo bassi livelli di cAMP e poca attività di PKA, effetto inibitorio generale come rallentamento della frequenza cardiaca
        
        Proteine Gq
        
        Via del fosfatidilinositolo (IP3 e DAG)
        
        L'effettore è la fosfolipasi PLCbeta che scinde un fosfolipide di membrana PIP2
        
        IP3 (inositolo trifosfato) si diffonde nel citosol e rilascia ioni Ca2+ dal reticolo endoplasmatico
        
        Aumento del Ca2+ intracellulare, attiva proteine come la calmodulina + benefici alla contrazione muscolare
        
        DAG (diacilglicerolo) rimane nella membrana e attiva la Proteina Chinasi C (PKC)
        
        PKC come PKA fosforila proteine bersaglio e porta a modifiche dell'espressione genica
      - Proteine G monomeriche)
        
        Famiglia RAS
    - - Sono canali ionici che attraversano interamente la membrana, sono regolati dal ligando. Quando il ligiando si lega con il recettore avviene un cambiamento conformazione, che permette l'apertura e la chiusura dei canali, di conseguenza il flusso di ioni tra l'interno e l'esterno della cellula (esempio: trasmissione sintetica) è un processo molto rapido
  - - - Influenza sul metabolismo e sviluppo
        
        Recettori per ormoni tiroidei, ad esempio, regolano il metabolismo, il differenziamento cellulare e l'omeostasi energetica
      - Effetti su infiammazione, S. Imm.
        
        Molti recettori nucleari regolano geni legati alla risposta immunitaria, all'infiammazione e la loro disfunzione è legata alle malattie
      - Regolazione genica diretta
        
        Molti recettori nucleari si legano a sequenze di DNA, reclutano co-attivatori/co-repressori, modificano la cromatina e modulano la trascrizione dei geni