Patofisiologi ulkus peptikum disebabkan oleh ketidakseimbangan antara faktor agresif (asam lambung, pepsin, H. pylori, dan NSAID) dengan faktor protektif mukosa (mukus, bikarbonat, aliran darah, dan regenerasi epitel). Peningkatan sekresi asam berperan utama pada tukak duodenum, sedangkan pada tukak lambung, sekresi asam biasanya normal atau menurun akibat melemahnya pertahanan mukosa.