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SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN CÁNCER, TERAPIAS INHIBIDORAS KINASAS, Fedratinib…
SEÑALIZACIÓN MOLECULAR EN CÁNCER
RECEPTORES
Nucleares
Estrógenos
Progesterona
Cáncer de mama
tratamiento
Tamoxifeno e Inhibidores de aromatasa
Hormonas lipofílicas
factores de transcripción dependientes de ligando
DE MEMBRANA
Receptores acoplados a proteínas G
Tipos
Monomérica
Rho GTPasas
remodela citoesqueleto actina
Desregulación: migración celular
Metástasis
Galfa13
RAS
Triméricas
acopladas prot G
mayor familia moléculas señalización
diana 50-60% fármacos
GEF: fosforila a GTP
GAP: hidrólisis a GDP
Funciones
alfaS: AC-> AMPc
alfaI: inhibe AC
alfaQ
PLC
IP3
Ca2+
une a Calmodulina-Calcineurina
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DAG
PKC
RhoA indirecto
gracias a GEF
SOS
: Ras
Rac y Cdc42
: Rho
TRIO
MAPK
beta-gamma
MAPK y PI3K
Actividad tirosina kinasa asociada
dominio intracelular, fosforilan en tirosina
ESTRATEGIAS
Ac
Moléculas catalíticas
DNA/RNA
CAR-T
unen a enzimas intracelulares
receptores fact. crecimiento
58 RTK genoma
suelen dimerizar al unirse el ligando
excepto
Insulina
, siempre dimerizada, por lo que no vuelve a dimerizar
motivos SH2: fosforilación cruzada
Treonina o serina
atrae
RAS
; cambio GTP
30% cáncer con
KRAS
mutado
melanoma: B-RAF y NRAS
glioma y glioblastoma: EGFR y PDGF o inactivan NF1
pulmón: amplifica KRAS o EGFR
mama: ERBB2
membrana
Inhibidores Ras mutados, aunque resistencias
activa MAPK
RAF, ser-tre kinasa
MEK S/T kinasa
ERK Treonina-tirosina kinasa
KSR (scaffold)
CROSSTALK
Equilibrio de transformación cancerígena
Driver + otros genes
MAPK
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PI3K
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NF1: gap RAS
PI3K
fosforila fosfoinositósidos en posición 3
PIP2 -> PIP3
AKT
inhibe FOXO
inhibe proliferación celular
induce muerte celular
GSK
Metabolismo y fact transcrición
inhibe Bad
apoptosis
TSC2-TSC1
inhibe
mTOR
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PDK1
fosforila
antioncogen:
PTEN
fosfatasa, hidroliza fosforilación posición 3
NO PIP2 a PIP3
Alteraciones
PTEN
PI3K
mTOR 1 y 2
Efecto Warburg
Tirosina kinasa NO receptores
SCR
Dimerización y cros-fosforilación
SH2
fosforila reisduos Tyr
Menos alteraciones genéticas
importantes en cáncer
Asocia
Akt
MAPK
uniones adherens
integrinas
JAK-STAT
JAK: (auto)fosforila
STAT
transcribe al dimerizarse
Regulador +
fosforilación Tyr
fosforilación Ser
Regulador -
SOCS
desfosforila
PIAS
bloquean transcripción STAT
PTP
fosfatasas
Tyr
citocinas
IL2: JAK1/3
anticuerpos anti IL2
HCC_HCV
mutación JAK no alineada con STAT
genes EMT
tumor Asia
SIN actividad tirosina kinasa asociada
BCR
PI3K
MAPK
PLC: linf B y T
NF-kB
tto: CLLs
TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL
Core promoter
+1: gen se transcribe -> FT generales
FT específicos: unen a modificadores epigenéticos
cambian epigenética locus
favorece
rutas, regiones reguladoras
caja TATA, polimerasa II, ...
Decisión molecular
integra en el loci y expresa genes específicos
Segundos mensajeros
prot G -> AC -> AMPc -> pka -> CREB
respuesta lenta, estable y duradera
Ca2+
respuesta aguda
Panorama
Adhesión
interacción espacio extracelular
Receptor proteínas G
cáncer
Receptores Tyr-kinasa
JAK-STAT: sin kinasas
Rutas: MAPK, mTOR, PI3K
Canales iones
LPA, IL-8, EGF, VEGF, HGF
Receptores intracelulares
liposolubles: atraviesa m. plasmática
comunicación microambiente
Cáncer: alteraciones genéticas
Metástasis
efecto sistémico
95% muertes por cáncer
Tipos
célula-célula
exosomas
Moléculas secretadas
Hormonas esteroideas
NO y CO
Neurotransmisores
Péptidos
Lípidos
5% genes
almacenan energía
forman membranas
segundos mensajeros
dinámica y transitoriedad
fosfatidilinositol (PI)
mono-, bi-, trifosforilar
Fosfoinositósidos
PIP2 (bifosfoinositósido)
(PLC)
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fosfatidilcolina (PC)
(PLD)
ácido fosfatídico (PA)
(PLC)
diacilglicerol (DAG)
(PLA2)
lisofosfatidilcolina
ác lisofosfatídico
ácido araquidónico
COX/LOX
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Esfingomielina y glicoesfingolípidos
TERAPIAS INHIBIDORAS KINASAS
Imatinib
competidor ATP -> bloquea fosforilación
Staurosporina
potente, poco específica
Lapatinib
antikinasa, selectivo HER2
sitio alostérico
cambian forman kinasa
inhibición irreversible
ubiquitin-proteasoma
Sirólimus, Tacrólimus, ROCK
Combinaciones
in. anigiogénesis + in EGFR
Ac check-points + small molecules
Lorlatinib
inhibe ALK1, bloqueamos BRCA en cáncer mama
Fedratinib
TERAPIAS DE COMBINACIÓN
Aspirina/Ibuprofeno
METFORMINA
AMPK
RAPAMICINA