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REGULACIÓN GÉNICA Y EPIGENÉTICA EN CÁNCER - Coggle Diagram
REGULACIÓN GÉNICA Y EPIGENÉTICA EN CÁNCER
EXPRESIÓN DIFERENCIAL DE LOS GENES
PUNTOS DE REGULACIÓN GÉNICA
control transcripcional
modificación cromatina
inicio transcripción
factores reguladores de la transcripción
reconocen y unen sec específicas del DNA
ELEMENTOS REGULADORES
activadores o represores
específicos de células o tejido
diferentes dominios
DBD
dimerización
de activación o represión
se unen a enhancers
FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN EN CÁNCER
genes diana desregulados por
activación genes proliferación
inhibición genes de diferenciación
inhibición genes de apoptosis
alteraciones FT
sobreexpresión MYC
genes diana desregulados
deleción TP53
mutación TP53
capacidad anormal de unión a DNA o unión a gen diana diferente
translocación cromosómica
RUNX
puntos de convergencia de importantes rutas de señalización
forman complejos funcionales con prot
activan o reprimen transcripción de reguladores asociados con
proliferación
diferenciación
desarrollo
cáncer
alteración por
translocación
mutación
sobreexpresión
RUNX1
dominios
DBD RHD muy conservado
de transactivación
inhibitorio
necesita estar unido a CBF-beta
forman CORE BINDING FACTOR
transcripción genes diana
diferenciación hematopoyética
regulación ciclo
biogénesis ribosomas
rutas TGFbeta y p53
implicado en translocaciones CR
RUNX1-ETO t(8;21)
solo queda RHD
queda el RHD siempre unido a secuencias reguladoras de otros FT
TEL-RUNX1 t(12;21)
tenemos RHD y TAD
RUNX1-EVI1 t(3;21)
queda RHD
MECANISMO LEUCEMOGÉNICO
UNIÓN A hdac
1 more item...
PML-RARa
por t(15;17) en ruta de hematopoyesis
produce leucemia aguda promielocítica (APL)
dx por IF
RARa
superfamilia de los receptores nucleares de hormonas
FT dependientes de ligando
ligando ATRA
PML
forma cuerpos concretos de proliferación celular
en APL se disgregan
patrón microgranular
inhibe función transactivadora de RARa
por reclutamiento de HDAC
inhibe diferenciación
deslocalización de PML
tto
ácido retinoico+arsénico
ATRA atrae coactivadores
activación transcripción
degrada PML-RARa
reformación cuerpos nucleares
la translocación genera una proteína de fusión y una proteína quimérica
bcr1/bcr2 o bcr3
MYC
C-myc alterado en mayoría de tumores
dominios
DBD
hélice-lazo-hélice
transactivación
dimerización con MAX
Max solo puede homodimerizar, pero no activar la transcripción
sobreexpresión tumoral de MYC
translocación cromosómica
amplificación génica
activación transcripcional o mutación puntual
desregulación transcripcional
en el 50% de los tumores
posible inhibir Myc?
proteínas o péptidos que interfieren en unión Myc-Max
OMOmyc
moléculas pequeñas que inhiben dimerización Myc-Max
moléculas que inhiben expresión de Myc
más indirecto
inhibidores de BDR4
no transcripción myc
transcripción de Myc inducida por muchos FC
cascada señalización quinasas
más FT que expresan Myc
si sobreexpresión, amplificación o mutación
tumor
funciones Myc
angiogénesis
inhibe diferenciación
inmortalización
inestabilidad genómica
síntesis RNA y proteínas
glucólisis y génesis de mitocondrias
ciclo celular y replicación
EPIGENÉTICA EN CÁNCER
MODIFICACIONES
METILACIÓN DEL DNA
metilado en citosinas de las islas CpG
islas CpG
frecuentes en promotores
metilación DNA en islas CpG
silenciamiento génico
writers
DNMT
DNMT 2 y 3 transfieren de novo
DNMT 1 mantiene la metilación
eraser
DNA demetilasa
TET1-3
readers
MBD
REMODELADO DE LA CROMATINA
desplazan los nucleosomas
permite unión FT
varias subunidades
ATPasa
5 complejos principales en células animales
SWI, SNF
MODIFICACIÓN DE HISTONAS
Acetilación
lisinas
aa básico
carga + si deacetilada (HDAT)
al acetilar HAT
carga neutra
Cromatina abierta
acceso a FT
HAT
writers
introducen la modificación
EP300, CREBBP, MOZ
Readers
reconocen la modificación
prot. con bromodominios
BET (BRD4)
eraser
eliminan la modificación
HDAT
HDAC 1,2,8 (clase I)
HDAC 4,9 (clase II)
sirtuinas
Metilación
activación
H3K4me3
represión
H3K9me3 y H3K27me3
writers (MHT)
MLL
de H3K4
atrae HAT
EzH2
mono, di o trimetilación de H3K27
represión
readers
proteínas con bromodominios
eraser
LSD1
desmetilación de H3K4 y H3K9
JARID1A
UTX
lisinas y argininas
nucleosoma con colas N-terminal hacia afuera, sufriendo modificaciones posttraduccionales
ALTERACIONES
puede haber mutaciones en todas o muchas de estas enzimas
TERAPIA DIRIGIDA
inhibidores epigenéticos
gran potencial como fármacos antitumorales
inducen diferenciación celular, apoptosis
inhiben migración celular, angiogénesis
HDACi
DNMTi
miRNA
19-25 nt de largo
importante en regulación negativa de la expresión génica
cada uno silencia entre 10 y 100 genes
se sintetizan en núcleo como pri-mRNA
liberado por Drosha
en citop: pre-microRNA
madura y se une a 3'UTR de un RNAm
inhibe traducción o degrada
mecanismo de silenciamiento genético
pueden estar sobreexpresados o mutados y actuar como oncogenes
pueden estar inactivados y hacer de oncosupresores
si amplificación miRNA
disminuye expresión gen diana
si no miRNA
más expresión del gen diana
si cambio en sec. del miRNA
cambia el gen diana