La causa es desconocida, pero se sabe que el mecanismo patogénico consiste en la pérdida inflamatoria de las neuronas inhibitorias del plexo mientérico/Auer. esofágico, lo que provoca una disminución en la disponibilidad de neurotransmisores inhibidores como el óxido nítrico y el polipéptido intestinal vasoactivo, responsables de la relajación del músculo liso y de la aparición del peristaltismo.
Conociendo este dato, existen diferentes hipótesis: infecciosas, genéticas, autoinmunes, isquémicas, tóxicas, etc
Podríamos hablar también de acalasia por enfermedad de Chagas que supone la 2º causa más frecuente después de la idiopática