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FARMACI contro la sintesi di PARETE, sintesi del dimero D-Ala-D-Lac,…
FARMACI contro la sintesi di PARETE
Farmaci contro la TUBERCOLOSI da
Mycobacterium tubercolosis
- ha la parete con acidi micolici, arabinogalattano... farmaci di sintesi chimica
ISONIAZIDE
inibisce la sitnesi degli
acidi micolici
-> agisce sull'enizma
enoil reduttasi
. ha azione battericida su bacilli replicanti (non quiescenti)
entra nella cellula in forma inattiva, come "PRO DRUG"; è attivato dall'enzima
catalasi perossidasi
, che è codificato dal gene Kat-G --> resistenza: mutazioni nel gene KatG
ETAMBUTOLO
è batteriostatico, inibisce la sintesi di arabinogalattani, agendo sull'enzima
arabinosil-trasferasi
.--> resistenza: un'IPERESPRESSIONE dell'enzima
RIFAMPICINA
agisce sulla sub. beta della RNA polimerasi--> bloccando la trascrizione.--> resistenza: mutazione genica nella seq. dell'RNA pol
STREPTOMICINA. inibisce la sintesi proteica--> ha come bersaglio la sub. minore del ribosoma
BENZOTIAZINONI. inibiscono la sintesi dei precursori degli acidi micolici
che interferiscono con la 1^tappa: sintesi di precursori della parete-> NAM, NAG, pentapeptide. nel citoplasma
CICLOSERINA
Impedisce la sintesi del dimero D-Ala-D-Ala (che è parte del pentapeptide);
in che modo-> è un
analogo
strutturale della D-Ala--> perciò è
inibitore
competitivo
degli enzimi che catalizzano la formazione del dipeptide--> ala-
RACEMASI
(porta in forma D) e
sintetasi
(legame peptidico);
ha maggiore affinità rispetto all'alanina per via della sua forma ciclica;
Resistenza--> mutazioni dei geni delle RACEMASI e SINTETASI
è neurotossica--> non è usata per trattamento clinico, ecc.: infezione da mycobacterium multiresistente
FOSFOMICINA
analogo strutturale del PEP--> è inibitore competitivo-> lega l'enzima Mur A che trasferisce il PEP al NAG per formare NAM--> impedisce la formazione di NAM
resistenza-> mutazioni geniche--> per:
a) geni dei trasportatori dell'antibiotico nella cellula;
b) geni che codificano murA--> che diventa insensibile all'antibiotico
c) attivazione di geni che codificano enzimi che inattivano l'antibiotico-> apertura anello epossidico o aggiunta di un gr. chimico <-- questi geni possono trovarsi su plasmidi-> TGO: antibiotico resistenza
MUREIDOMICINA
batteriocida; contro pseudomonas aeruginosa; gram negativo; pericoloso per fibrosi cistica-> infezioni nocosomiali
che interferiscono con la 2^tappa: formazione del lipide 2 (
glicanopentapeptide)
.
BACITRACINA
impedisce la defosforilazione del trasportatore--> impedisce la rigenerazione del bactoprenolo
impiegata per trattamenti topici; è ciclico
resistenza: a) i gram - sono meno sensibili perché hanno anche la membrana esterna
b) sistema di efflusso mediato da trasportatori ABC
c) plasmidi che portano geni che codificano l'enzima bacA che permette di rigenerare il bactoprenolo
L'N-acetil-muramil-peptide (=lipide 2) lega un trasportatore lipidico di membrana, bactoprenolo, che funge da flippasi-> e il peptide si trova esposto sul lato ext.
che interferiscono con la 3^tappa: polimerizzazione-> ad opera di
transglicosilasi
e
transpeptidasi
--> che sono
PBP
<- legano covalentemente gli antibiotici beta-lattamici
TELANVACINA
è un glicopeptide
attivo contro il ceppi MRSA_ staphilococcus aureus meticillina resistente.
LANTIBIOTICI.
di sintesi
ribosomiale->
modifche post TRADUZIONALI:
aggiunta di
lantionina
;
NISINA
prodotta da lactococcus lactis (gram +)
interferisce con la sintesi di parete: forma un aggregato con il lipide 2 --> forma pori nella membrana-> due effetti: impedisce la sintesi di parete e altera la membrana
resistenza-> taglio proteolitico <- l'antibiotico è un peptide
VANCOMICINA
è un
GLICOPEPTIDE
= peptide ciclico glicosilato
Si lega all'estremità D-ala-D-ala del NAG-NAM-pentapeptide legato al bactoprenolo <-- meccanismo per cui non lega un enzima, ma un
precursore
. -> così impedisce l'azione di transpeptidasi e transglicosilasi.
resistenza:
enterococchi: modificazione del bersaglio (D-ala-D-ala)-> in D-ala-D-lac (lattato)
stafilococchi: ispessimento della parete cellulare
BETA-LATTAMICI
PENICILLINE
pen. V
AMPICILLINA
pen. G
CARBENICILLINA
CEFALOSPORINE
Azione dei beta lattamici
nella loro struttura hanno un anello beta-lattamico-> che è un analogo strutturale del substrato (dimero
D-ala-D-ala
) di certi enzimi:
a) transglicosilasi
b) transpeptidasi
c) D-alanina carbossi peptidasi
d) peptidoglicano endopeptidasi
sono
battericidi
--> lisi cellulare <-- indotta da:
MONOBATTAMI
CARBAPENEMI
la parete. bersaglio ideale (no nostre cell.)
antibiotici prodotti da:
Bacillus licheniformis
-> bacitracina
Funghi-> ciclosporina e cefalosporina
genere
Streptomyces
-> fosfomicina, cicloserina <- che è anche prodotta con sintesi chimica
attinomiceti-> vancomicina (sintesi non ribosomiale)
sintesi del dimero D-Ala-D-Lac
sistema a 2 componenti
Van S
è il sensore; sente la presenza di vancomicina nell'ambiente-> ha attività
chinasica
--> capace di autofosforilare-> trasduzione del segnale--> cede Pi a vanR e la attiva
Van R
proteina regolatrice
attivata--> regola l'espressione dei geni dell'operone
VanHAX
-> questi geni rimuovono d-ala e aggiungono d-lac
INIBITORI SUICIDI